Histonit – DNA:n pakkausproteiinit ja geenien säätely

Tutustu histoneihin: kuinka DNA pakataan nukleosomeiksi ja miten histonien muuntelut säätelevät geeni-ilmentymää, perimää ja solujakautumista.

Histonit ovat eukaryoottisolujen ytimissä olevia proteiineja, jotka pakkaavat DNA:n rakenneyksiköihin, joita kutsutaan nukleosomeiksi. Ne ovat kromatiinin, kromosomien aktiivisen osan, tärkeimpiä proteiinikomponentteja.

Histonit toimivat keloina, joiden ympärille DNA kietoutuu, ja niillä on merkitystä geenien säätelyssä. Ilman histoneja kromosomien purkautuva DNA olisi hyvin pitkä. Esimerkiksi jokaisessa ihmissolussa on noin 1,8 metriä DNA:ta, mutta histonien ympärille kelautuneena on noin 90 millimetriä kromatiinia, joka monistuu ja tiivistyy mitoosin aikana ja muodostaa noin 120 mikrometrin pituiset kromosomit.

Histonien rakenne ja tyypit

Perusnukleosomi muodostuu histonien oktaamerista, joka sisältää kaksi kappaletta kutakin perushistonia: H2A, H2B, H3 ja H4. Noin 147 emäsparia DNA:ta kääntyy 1,65 kierrosta oktaamerin ympärille. Nukleosomien väliin jää usein ns. linkkeri-DNA:ta, johon sitoutuu linkkerihistoni H1 ja joka auttaa järjestämään nukleosomeja pidemmiksi kromatiiniketjuiksi.

Histonien kemialliset muutokset ja geenien säätely

Histonien N-päät (’histonitähdet’) ulottuvat oktaamerista ja ovat kohde monille posttranslationaalisille muutoksille, kuten asetylaatio, metylaatio, fosforylaatio ja ubikitinaatio. Nämä muutokset vaikuttavat kromatiinin tiiviyteen ja siihen, miten helposti transkriptiotekijät ja muut proteiinit pääsevät DNA:han käsiksi. Esimerkiksi histonien asetylaatio liittyy yleisesti avoimempaan kromatiiniin (eukromatiiniin) ja aktiivisempaan geeniekspressioon, kun taas tietyt metylaatiomerkinnät voivat merkitä tiivistä, hiljaisempaa heterokromatiinia.

Tämän kaltaiset merkkien yhdistelmät on kuvattu usein histonikoodina, joka ohjaa muiden proteiinien sitoutumista ja kromatiinin tilaa. Muutosten asettamisesta tai poistamisesta vastaavat entsyymit — esimerkiksi histoniasetyylitransferaasit (HAT), histonideasetalaasit (HDAC), histonimetylaasit ja -demetylaasit — ovat tärkeitä geenisäätelyn kannalta.

Histonien variantit ja dynamisuus

Lisäksi perushistonien rinnalla esiintyy variantteja, kuten H3.3, H2A.Z ja centromereille erikoistunut CENP-A. Variantit voivat muuttaa nukleosomin stabiilisuutta ja toimia signaaleina esimerkiksi transkription, DNA-vaurion korjauksen tai sentromeeritoiminnon aikana. Histonien vaihtoutuminen, niiden kuljetus tumaan ja uudelleenasennus uusiutuvan DNA:n ympärille ovat dynaamisia prosesseja, joita avustavat histonichaperonit (esim. CAF-1, Asf1).

Soluprosessit: replikaatio, korjaus ja mitoosi

Histonit eivät ainoastaan pakkaa DNA:ta, vaan niillä on keskeinen rooli myös DNA:n replikaatiossa, vaurion tunnistuksessa ja korjauksessa sekä kromosomien kondensaation säätelyssä mitoosissa. Replikaation yhteydessä nukleosomeja hajotetaan ja rakennetaan uudelleen, jotta replikaatiokoneisto pääsee kulkemaan. Lisäksi tiettyjen histonimerkkien muuttuminen voi ohjata vaurion korjausreittejä.

Tutkimus ja kliininen merkitys

• Histonien ja niiden muokkausten tutkimusta tehdään muun muassa ChIP-tekniikoilla (chromatin immunoprecipitation), jotka paljastavat, missä kohtaa genomia tietyt histonimerkinnät esiintyvät.
• Histonimuutoksien häiriöt liittyvät moniin sairauksiin, erityisesti syöpiin, joissa histonimutaatioiden ja epigeneettisten muutosten vääristymät voivat johtaa geenien virheelliseen ilmentymiseen.
• Epigenetiikan takia kehitetyt lääkkeet, kuten HDAC-inhibiittorit ja histonimetylaatioon vaikuttavat aineet, ovat esimerkkejä kliinisistä sovelluksista, jotka kohdistuvat histonien säätelyyn.

Yhteenveto

Histonit ovat keskeisiä DNA:n organisoinnissa ja geenien säätelyssä. Niiden rakenne, variantit ja laaja kirjo posttranslationaalisia muutoksia muodostavat monimutkaisen sääntelyjärjestelmän, joka vaikuttaa solun toimintaan, perimän ylläpitoon ja vasteisiin ympäristötekijöihin. Histonien tutkimus yhdistää molekyylibiologiaa, genomitiedettä ja lääketiedettä, ja se avaa väyliä ymmärtää perinnöllisyyden lisäksi myös solun toiminnan muovautuvuutta eli epigenetiikkaa.

Toiminnot

DNA-säikeiden tiivistäminen

Histonit toimivat keloina, joiden ympärille DNA kietoutuu. Näin eukaryoottien suuret genomit mahtuvat solujen ytimiin. Tiivistetty molekyyli on 40 000 kertaa lyhyempi kuin pakkaamaton molekyyli.

Kromatiinin säätely

Histoneissa tapahtuu muutoksia, jotka muuttavat niiden vuorovaikutusta DNA:n ja ydinproteiinien kanssa. Histonin ja DNA:n vuorovaikutuksen pitkäaikaiset muutokset aiheuttavat epigeneettisiä vaikutuksia. Muutosten yhdistelmien ajatellaan muodostavan koodin, niin sanotun histonikoodin. Histonimodifikaatiot vaikuttavat erilaisissa biologisissa prosesseissa, kuten geenien säätelyssä, DNA:n korjaamisessa ja kromosomien tiivistymisessä (mitoosi).

Esimerkkejä

Esimerkkejä histonimuutoksista transkription säätelyssä ovat:

Muutoksen tyyppi	Histoni
	H3K4	H3K9	H3K14	H3K27	H3K79	H4K20	H2BK5
monometylaatio	aktivointi	aktivointi		aktivointi	aktivointi	aktivointi	aktivointi
di-metylaatio		tukahduttaminen		tukahduttaminen	aktivointi
tri-metylaatio	aktivointi	tukahduttaminen		tukahduttaminen	aktivointi, tukahduttaminen		tukahduttaminen
asetylaatio		aktivointi	aktivointi

Ulkopuolella oleva DNA kietoutuu sisäpuolella olevaan pyöreään histoniin. Näkymä ylhäältä helikaalisen akselin kautta

Kysymyksiä ja vastauksia

K: Mitä ovat histonit?

K: Mikä on histonien tehtävä?

K: Mitä tapahtuisi ilman histoneja?

K: Kuinka paljon DNA:ta on kussakin ihmisen solussa?

K: Kuinka paljon kromatiinia kussakin ihmissolussa on?

K: Mitä tapahtuu mitoosin aikana?

K: Mikä on histonien rooli kromosomeissa?

Hae kirjaimella