Päähistokompatibiliteettikompleksi (MHC): antigeenien tunnistus ja immuunivaste

Tärkein histokompatibiliteettikompleksi (major histocompatibility complex, MHC) on molekyyli, joka sijaitsee immuunisolujen, kuten valkosolujen, ulkopuolella. Sitä koodaa suuri geeniperhe kaikilla selkärankaisilla. MHC-molekyylit ovat keskeisiä antigeenien esittelyssä ja siten adaptiivisen immuunivasteen käynnistymisessä: ne sitovat ja esittävät proteiineista peräisin olevia peptidejä solupinnalla, jolloin T-solut voivat tunnistaa ne.

MHC-molekyylien tehtävänä on aistia vieraita antigeenejä ja siten "vieraita" proteiineja. Ne sitovat patogeenien peptidifragmentteja solupinnalleen. Kun ne ovat siellä, T-solut tunnistavat fragmentit. Adaptiivinen immuniteetti riippuu tästä reaktiosta. Alla on laajempi kuvaus MHC:n luokista, antigeeniesittelyn mekanismeista ja kliinisistä merkityksistä.

MHC-luokat ja rakenteen peruspiirteet

• MHC-luokka I (esim. HLA-A, -B, -C ihmisillä): esittelee pääasiassa sisäisesti syntyneitä (endogeenisiä) peptidejä, kuten viruksen tai solun omia proteiineja. MHC I -molekyylit ovat läsnä lähes kaikilla tumallisilla soluilla. Ne tunnistetaan pääasiassa CD8+ T-solujen (sytotoksisten T-solujen) toimesta.
• MHC-luokka II (esim. HLA-DR, -DP, -DQ ihmisillä): esittelee pääasiassa solun ulkopuolisista lähteistä peräisin olevia (eksogeenisiä) peptidejä. MHC II -molekyylejä ilmentävät erityisesti antigeenejä esittelevät solut, kuten dendriittisolut, makrofagit ja B-solut. Ne tunnistetaan pääasiassa CD4+ T-auttaja-solujen toimesta.
• MHC-luokka III: sisältää useita immuunivasteeseen liittyviä proteiineja (esim. komplementtijärjestelmän komponentteja), mutta nämä eivät suoraan osallistu peptidien esittelyyn T-soluille.

Antigeenien prosessointi ja esittely

• Endogeeninen reitti (MHC I): Solun sisällä proteiinit pilkkoutuvat proteasomissa peptideiksi. Nämä peptidit kuljetetaan tumattoman soluelimen kautta endoplasmakalvostoon TAP-proteiinien avulla, missä ne sitoutuvat MHC I -molekyyleihin. Kompleksi kulkeutuu solukalvolle, jossa CD8+ T-solut voivat tunnistaa ja tarvittaessa tappaa infektoituneen solun.
• Eksogeeninen reitti (MHC II): Soluun otetut ulkoiset antigeenit hajotetaan endosomeissa ja lysosomeissa peptideiksi. MHC II -molekyylit syntetisoidaan solun sisällä yhdessä invarianttiketjun (Ii) kanssa, joka estää prematuurin sitoutumisen. Lysosomaalisen käsittelyn jälkeen invarianttiketju häviää (CLIP poistuu) ja esim. HLA-DM auttaa peptidin livahtamisessa MHC II -kantaan. Kompleksi siirtyy solukalvolle, missä CD4+ T-solut tunnistavat sen.
• Cross-presentation: tietyt antigeeniä esittelevät solut pystyvät esittelemään eksogeenisiä antigeenejä myös MHC I -reitin kautta, mikä on tärkeää vireiden CD8+ T-solujen aktivaatiossa esimerkiksi virusinfektioissa tai syöpävasta-aineissa.

Polymorfismi ja kliininen merkitys

• Polymorfismi: MHC-geenit ovat erittäin monimuotoisia. Tämä laaja vaihtelu (erityisesti ihmisillä HLA-alueella) vaikuttaa siihen, millaisia peptidejä yksilön MHC voi esittää, ja siten miten tehokkaasti hän reagoi eri patogeeneihin.
• Elinsiirrot ja yhteensopivuus: MHC/HLA-yhteensopivuus on keskeinen tekijä elinsiirtojen onnistumisessa. Epätasainen MHC-yhteensopivuus voi aiheuttaa hyljintäreaktioita ja transplantaation komplikaatioita.
• Autoimmuunisairaudet ja taudin alttius: Tietyt HLA-variantit korreloivat lisääntyneen riskin kanssa sairastua autoimmuunisairauksiin (esim. HLA-B27 ja nivelreuma/ankylosoiva spondylitis). HLA-tyyppi voi myös vaikuttaa alttiuteen infektioihin ja vasteeseen rokotteisiin.
• Immunoterapia ja syöpä: MHC-ilmentymän muuttuminen on yksi keino, jolla syöpäsolut pystyvät välttämään immuunivastetta. Nykyiset immunoterapiamuodot, kuten T-solureseptorin muokkaus (CAR-T) ja kantasoluterapia, hyödyntävät tietoa MHC-esittelystä ja HLA-tyypeistä.

Lisätieto ja tutkimuksen näkökulmat

• MHC:n ymmärtäminen on oleellista rokkeiden suunnittelussa, autoimmuuni-ilmiöiden tutkimuksessa ja siirtoimmuunologian kehityksessä.
• Laboratoriokäytännöissä HLA-tyypitys ja MHC-peptidien profilointi auttavat sekä kliinisissä päätöksissä (esim. elinsiirrot) että perus- ja translatiivisessa tutkimuksessa (esim. antigenien tunnistuksen mekanismit).

Yhteenvetona: MHC on keskeinen linkki solun sisäisten ja ulkoisten antigeenien sekä adaptiivisen immuunijärjestelmän välillä. Sen luokat, polun mekanismit ja geneettinen monimuotoisuus määrittelevät pitkälti, miten yksilö tunnistaa taudinaiheuttajia, reagoi rokotteisiin ja miten herkkä hän on tietyille immunologisille sairauksille.

Hae kirjaimella