Boston Bruins
Thompson aloitti pelaamisen National Hockey Leaguessa (NHL) kaudella 1928-29. Hän siirtyi Boston Bruinsin joukkueeseen, sillä Bostonin manageri Art Ross osti hänen sopimuksensa Minnesotasta. Hän teki niin, koska oli kuullut Thompsonin olevan erittäin hyvä maalivahti.
Ensimmäisessä ottelussaan Thompson teki nollapelin. Hän on ainoa Hockey Hall of Fameen kuuluva maalivahti, joka on tehnyt nollapelin ensimmäisessä ottelussaan. I Ensimmäisellä kaudellaan Thompson pelasi kaikki Bostonin 44 ottelua. Hän teki 12 nollapeliä ja hänen päästettyjen maalien keskiarvonsa on 1,15. Yhden kokonaisen kauden aikana 1,15:n päästettyjen maalien keskiarvo on NHL:n historian toiseksi alhaisin. George Hainsworthilla on kyseisellä kaudella alhaisempi maalikeskiarvo 0,98, joka on kaikkien aikojen alhaisin koko kauden maalikeskiarvo. Boston Bruins oli Amerikan divisioonan ykkönen ja pääsi pudotuspeleihin. Pudotuspeleissä he voittivat kaikki viisi otteluaan, kun he voittivat Stanley Cupin ensimmäistä kertaa. Viidessä pudotuspeliottelussa Thompson teki kolme nollapeliä, ja antoi vain kolme maalia pudotuspelien aikana. Tuolla kaudella kaksi veljestä, Cecil ja Paul, pelasivat toisiaan vastaan ensimmäistä kertaa NHL:ssä. Cecil ja Paul pelasivat toisiaan vastaan myös Stanley Cupin finaaleissa, mikä oli myös ensimmäinen kerta, kun veljekset pelasivat toisiaan vastaan.
Seuraavalla kaudella Cecil pelasi jälleen kaikissa Bostonin 44 ottelussa. Hän teki kolme nollapeliä ja hänen maalikeskiarvonsa oli 2,19. Thompson teki paljon vähemmän ulosajoja ja paljon korkeamman maalikeskiarvon, koska sääntöjä muutettiin niin, että pelaajat saivat syöttää eteenpäin hyökkäysalueella. Tuolla kaudella Boston voitti kuusi ottelua lukuun ottamatta kaikki ottelut ja viimeisteli 38-5-1-tuloksen, joka on kaikkien aikojen korkein voittoprosentti NHL:ssä. Pudotuspeleissä se hävisi kaksi peliä peräkkäin ensimmäistä kertaa kyseisellä kaudella. Se hävisi Stanley Cupin finaalit Montreal Canadiensia vastaan. Aiemmin pudotuspeleissä päättyi hänen seitsemän ensimmäisen ottelun voittoputkensa. Se on edelleen pisin voittoputki pudotuspeliuran alussa. Thompson voitti tuolla kaudella ensimmäisen neljästä Vezina Trophysta.
Kaudella 1930-31 hän pelasi jälleen kaikki 44 ottelua, ja hänet nimettiin toiseen All-Star-joukkueeseen. Seuraavalla kaudella Boston hävisi pudotuspelien välierät Montrealille. Sarjan toisessa ottelussa Montrealia vastaan Thompson otettiin pois maalilta lähellä pelin loppua. Tämä tehtiin, jotta Bostonilla olisi kuusi hyökkäävää pelaajaa Montrealin viittä vastaan. Kun Bostonilla oli enemmän hyökkääviä pelaajia, se sai paremmat mahdollisuudet tehdä maaleja. Vaikka Boston hävisi, heidän valmentajansa ideaa kuvailtiin "uskomattomaksi".
Kaudella 1931-32 Boston ei pelannut pudotuspeleissä ensimmäistä kertaa, kun Thompson pelasi siellä. Häneltä jäi tuolla kaudella viisi peliä väliin, mikä oli ainoa kerta, kun hänelle kävi näin. Pelaamistaan 43 ottelusta Thompson voitti vain 13. Seuraavalla kaudella Boston pääsi jälleen pudotuspeleihin, mutta hävisi Toronto Maple Leafsille.
Pudotuspelisarjan viimeistä ottelua Maple Leafsia vastaan kuvailtiin Thompsonin parhaaksi. Tuossa ottelussa Boston ja Toronto olivat tasapisteissä kolmen tavanomaisen 20 minuutin mittaisen jakson jälkeen. Koska peli oli tasan, se eteni jatkoajalle. Viiden 20 minuutin mittaisen erän jälkeen peli oli tasan. Viidennen jatkoajan lopussa Maple Leafsin manageri Conn Smythe ja Bruinsin Art Ross pyysivät NHL:n puheenjohtajaa Frank Calderia keskeyttämään pelin ja päättämään sen myöhemmin. Calder kieltäytyi. Kuudennen jatkoajan alussa Bostonin pelaajan Eddie Shoren syöttö siepattiin. Maple Leafsin Ken Doraty lähti läpiajoon, eli hänellä oli kiekko hallussaan ja hän luisteli kohti toisen joukkueen maalia ilman, että hänen ja Thompsonin välissä oli yhtään puolustajaa. Hän teki maalin Thompsonille ajassa 4:46 kuudennen jatkoerän aikana. Vaikka hän hävisi ottelun, Maple Leaf Gardensissa fanit taputtivat hänelle äänekkäästi. Tämä ottelu oli toiseksi pisin koskaan NHL:ssä pelattu. Vaikka Thompson hävisi pudotuspeleissä enemmän pelejä kuin voitti, hän viimeisteli 1,23 maalin keskiarvon.
Thompson sai toisen Vezina Trophyn kaudella 1932-33 tekemällä 11 ulosajoa ja saamalla 1,76 maalin keskiarvon. Seuraavalla kaudella Boston jäi pudotuspeleistä. Kaudella 1934-35 Boston sijoittui Amerikan divisioonan ensimmäiseksi. Thompson valittiin toista kertaa toisen All-Starin joukkueeseen. Bruins voitti neljästä pudotuspeliottelustaan vain yhden. Heidän ainoa voittonsa tuli, kun Thompsonilla oli nollapeli. Hän päätti pudotuspelit 1,53 maalin keskiarvolla.
Kaudella 1935-36 Thompson teki 10 nollapeliä, mutta Boston voitti vain 22 ottelua 48:sta. Tuon kauden aikana Thompson teki syöttöpisteen, mikä tarkoitti sitä, että hän oli antanut tahallaan syötön joukkuetoverilleen, joka teki maalin saatuaan kiekon häneltä. Siihen aikaan maalivahdin oli hyvin harvinaista tehdä niin. Kauden päätteeksi hänet nimettiin ensimmäistä kertaa First All-Star -joukkueeseen. Hän voitti myös Vezina Trophyn kolmannen kerran. Tuon kauden pudotuspeleissä Bostonin ottelusarja Toronto Maple Leafsia vastaan oli vastakkainasettelua. Boston hävisi kahden ottelun mittaisen, kokonaismaalierolla pelatun sarjan kahdeksan maalia kuudella. Toisessa ottelussa Boston voitti Toronton 6-0, mutta toisen ottelun se hävisi 8-0.
Vuosina 1937-38 Thompson pelasi viimeisen kokonaisen kautensa Bruinsissa. Hän voitti 48 ottelusta 30, mutta Boston hävisi pudotuspeleissä jälleen kerran Maple Leafsille. Kauden päätteeksi hän voitti neljännen ja viimeisen Vezina Trophynsa, ja hänet nimettiin toisen kerran ensimmäisen kerran All-Star-joukkueeseen.
Detroit Red Wings
Thompson pelasi kaudella 1938-39 vain viisi ottelua, koska Bruins päätti korvata hänet FrankBrimsekillä. Jotta Brimsekille saatiin tilaa, Thompson vaihdettiin Detroit Red Wingsiin Normie Smithiä ja 15 000 dollaria vastaan. Thompson sai myös 1000 dollaria Bostonilta. Art Ross, joka oli edelleen Bruinsin manageri, ennusti Thompsonin pelaavan vielä viisi vuotta Detroitissa; hän pelasi kuitenkin vain kaksi. Vaikka Detroit hävisi enemmän pelejä kuin voitti, se pääsi molempina kausina pudotuspeleihin, mutta ei voittanut Stanley Cupia. Kaiken kaikkiaan Thompson esiintyi 85 runkosarjaottelussa Detroitissa, jossa hän teki 32-41-12, seitsemän ulosajoa ja 2,54 maalin keskiarvon, ja 11 pudotuspeliottelussa, joissa hän teki 5-6, yhden ulosajon ja 2,41 maalin keskiarvon.