Alzheimerin tauti | aivosairaus, joka tuhoaa hitaasti aivosoluja

Sipulit ja plakki

Kaksi Alzheimerin tautia sairastavien aivoissa havaittavaa pääpiirrettä ovat neurobrillaariset tangelit ("tangelit"), jotka koostuvat proteiinista nimeltä tau, ja seniili plakit (jotka koostuvat pääasiassa toisesta proteiinista nimeltä beeta-amyloidi, ja niitä kutsutaan joskus myös beeta-amyloidikimpuiksi tai lyhyesti "nipuiksi"). Tau-proteiinit, jotka muodostavat solukimppuja, pitivät aiemmin koossa hermosolujen sisällä olevaa rakennetta, jota kutsutaan mikrotubulukseksi ja joka on tärkeä osa hermosolua; se muodostaa osan solun sytoskeletistä (solun luuranko), joka ylläpitää solun muotoa, ja mikrotubuluksilla on merkitystä solujen välisessä viestinnässä.

Sekä tangles että plakit voivat johtua muista sairauksista, kuten Herpes simplex -virus tyyppi 1, jota tutkitaan mahdollisena syynä tai tekijänä Alzheimerin taudin kehittymiselle. Ei tiedetä varmasti, ovatko tangles ja plakit osa Alzheimerin taudin aiheuttajaa vai ovatko ne sen seurausta.

Mikrotubulukset

Mikrotubulukset koostuvat tubuliini-nimisestä proteiinista. Tubuliini on polymeroitunut, eli molekyylit muodostavat yhä uudelleen samoja muotoja, jotka liittyvät toisiinsa ryhmiksi, ja nämä ryhmät liittyvät toisiinsa. Ne voivat muodostaa pitkiä ketjuja tai muita muotoja; tässä tapauksessa polymeroitunut tubuliini muodostaa mikrotubuluksia. Mikrotubulukset ovat jäykkiä putkia, jotka muistuttavat mikroskooppisia olkia ja ovat sisältä onttoja. Mikrotubulukset auttavat pitämään neuronin muodon, ja ne osallistuvat signaalien välittämiseen neuronin läpi.

Tau

Tau on proteiini, jota esiintyy pääasiassa keskushermoston neuroneissa. Ne auttavat pitämään hermosolujen sisällä olevat mikrotubulukset koossa. ja kun tau-proteiinien toimintatavassa tapahtuu muutoksia, mikrotubulukset hajoavat. Tau-proteiinit, jotka eivät enää pidä mikrotubuluksia yhdessä, muodostavat fibrilleiksi kutsuttuja säikeitä, jotka sitten kasaantuvat yhteen hermosolun sisällä ja muodostavat niin sanottuja neurofibrillaarisia tangleja . Neuronin kuoltua jäljelle jäävät vain nämä rykelmät, jotka tunnetaan myös nimellä "tau-tangles".

Alzheimerin tautiin liittyvien neurofibrillaaristen muutosten Braak Staging. Tätä käytetään tällä hetkellä vain tutkimustarkoituksiin
Vaihe	Neurofibrillaariset tangelit:	Oireet
I/II Transentorinaalinen vaihe	Transentorinaalinen alue ja entorinaalinen alue	Ei oireita
III/IV  Limbinen vaihe	Hippokampuksen muodostuma sekä limbisen järjestelmän ja amygdalan osat.	Alkava Alzheimerin tauti Kognitiiviset häiriöt: muistiongelmat, alueellinen kognitio.
V/VI Isokortikaalinen vaihe	Koko aivokuorella	Dementia: täysin kehittynyt Alzheimerin tauti.

Beeta-amyloidi

Beeta-amyloidi(Aβ)-plakit (joita kutsutaan myös nimellä "amyloidi-beta") alkavat amyloidin esiasteproteiiniksi kutsutusta proteiinista (APP). APP on yksi proteiineista, jotka muodostavat solun kalvon tai solua suojaavan ulkokuoren. Tässä tapauksessa hermosolu... Koska APP valmistetaan solun sisällä, se työntyy ulos solukalvon läpi.

Solun eri osissa, kuten solukalvon uloimmassa osassa, entsyymeiksi kutsutut kemikaalit leikkaavat APP:n pieniksi paloiksi. Nämä pilkkomisen suorittavat entsyymit ovat alfasekretaasi, beetasekretaasi ja gammasekretaasi. Riippuen siitä, mikä entsyymi tekee leikkauksen ja mitä APP:n osia leikataan, voi tapahtua kaksi eri asiaa. Toinen on hyödyllinen ja toinen aiheuttaa beeta-amyloidiplakkien muodostumista.

Plakit muodostuvat, kun beetasekretaasi katkaisee APP-molekyylin beeta-amyloidipeptidin toisesta päästä, jolloin sAPPβ vapautuu solusta. Gammasekretaasi leikkaa sitten jäljelle jääneet ja edelleen hermosolukalvosta ulkonevat APP:n palaset beeta-amyloidipeptidin toiseen päähän. Tämän leikkauksen jälkeen beeta-amyloidipeptidi vapautuu neuronin ulkopuoliseen tilaan ja alkaa tarttua muihin beeta-amyloidipeptideihin. Nämä palaset tarttuvat yhteen muodostaen oligomeerejä. Erilaiset erikokoiset oligomeerit leijuvat nyt hermosolujen välissä, ja ne voivat reagoida naapurisolujen ja synapsien reseptoreiden kanssa vaikuttaen niiden toimintakykyyn.

Osa näistä oligomeereistä poistuu aivoista. Ne, joita ei poisteta, kasaantuvat yhteen muiden beeta-amyloidin osien kanssa. Kun yhä useammat palaset kasaantuvat yhteen, oligomeerit kasvavat ja kasvavat, ja seuraavaksi suurempia kokoja kutsutaan protofibrilleiksi ja seuraavaksi suurempia kokoja kutsutaan fibrilleiksi. Jonkin ajan kuluttua nämä fibrillit kasaantuvat yhteen muiden proteiinimolekyylien, hermosolujen ja muiden kuin hermosolujen kanssa, jotka kelluvat solujen välissä, ja muodostavat niin sanottuja plakkeja.

Aivojen amyloidiangiopatia (CAA)

Beeta-amyloidikerrostumia muodostuu myös aivokuoren pienten ja keskikokoisten valtimoiden (ja joskus laskimoiden) seinämiin (tunica media, keskikerros, ja tunica adventitia tai tunica externa, ulompi kerros) ja leptomeningesiin (leptomeninges on aivokalvojen, aivoja suojaavan kolmikerroksisen suojakalvon, kaksi sisintä kerrosta - pia mater ja arachnoidi).

CAA:ta esiintyy 30 prosentilla yli 60-vuotiaista henkilöistä, joilla ei ole dementiaa, mutta sitä esiintyy 90-96 prosentilla Alzheimerin tautia sairastavista henkilöistä, ja se on vakava kolmasosassa tai kahdessa kolmasosassa näistä tapauksista.

 

 

 

 

Vaiheet

Alzheimerin tauti vaikuttaa ensimmäisenä aivojen alueeseen, joka on osa syvällä aivoissa sijaitsevaa keskimmäistä ohimolohkoa, eli transentorinaaliseen alueeseen. Neuronit alkavat kuolla ensin tällä alueella. Sen jälkeen se leviää viereiseen entorinaaliseen aivokuoreen (EC), joka toimii keskeisenä solmukohtana laajalle levinneelle verkostolle, joka käsittelee muistiin ja liikkumiseen liittyviä signaaleja (kuten päärautatieasema, jonka raiteet kulkevat eri alueille).

EY on tärkein alue hippokampuksen ja aivokuoren - joka on aivojen ulompi osa, joka vastaa korkeammista toiminnoista, kuten siitä, miten aivot havaitsevat tietoa viidestä aistista (haju, näkö, maku, kosketus ja kuulo; esim. henkilön kasvojen näkeminen ja tunnistaminen), motoristen käskyjen tuottaminen (esim. käden tai jalan liikuttaminen, kävely, juoksu), avaruudellinen päättely, tietoinen ajattelu ja kieli.

Tämän jälkeen tauti leviää hippokampukseen, joka on osa limbistä järjestelmää. Hippokampus on aivojen osa, joka osallistuu uusien muistojen muodostamiseen, niiden järjestämiseen ja tallentamiseen myöhempää muistamista varten. Se on myös paikka, jossa tunteet ja aistit, kuten haju ja ääni, liitetään tiettyihin muistoihin. Esimerkki 1.: Muisto saattaa tehdä sinut iloiseksi tai surulliseksi. Esimerkki 2.: Tuoksu saattaa tuoda mieleen tietyn muiston.

Sen jälkeen hippokampus lähettää muistot aivopuoliskon eri osiin, joissa ne sijoitetaan pitkäaikaiseen muistiin, ja se auttaa tarvittaessa palauttamaan ne. Esimerkki: Aikuinen yrittää muistaa luokkatoverinsa nimeä päiväkodista.

Muistin käsittelyn lisäksi hippokampus on mukana myös tunnereaktioissa, navigoinnissa (liikkuminen) ja avaruudellisessa orientaatiossa (paikkatuntemuksen tunteminen liikkumisen aikana). Esimerkki: Tiedät, missä päin makuuhuoneesi on, vaikka valot olisivat pois päältä).

Hevoskengän muotoinen hippokampus on itse asiassa kaksi osaa, joista toinen sijaitsee aivojen vasemmassa ja toinen oikeassa osassa.

 
Alzheimerin tauti vaikuttaa ensin transentorinaaliseen alueeseen, joka on kapea alue keskimmäisessä ohimolohkossa, ja sitten se leviää ohimolohkon viereiselle alueelle, entorinaaliseen alueeseen (tai entorinaaliseen aivokuoreen).  



 

Diagnoosi

Prekliininen

Nykyisen tutkimuksen avulla, jossa hyödynnetään neurokuvantamisessa saavutettuja edistysaskeleita, kuten FDG-PET- ja PIB-PET-kuvauksia, sekä aivo-selkäydinnesteen (CSF) määrityksiä, on nyt mahdollista havaita Alzheimerin taudin alkuprosessit, jotka tapahtuvat ennen oireiden alkamista. Tutkimuksen mukaan kliinisesti normaaleilla iäkkäillä ihmisillä (joilla ei ole lainkaan oireita) on biomarkkereita, jotka osoittavat amyloidi-beetan (Aβ) kertymistä aivoihin. Tämä amyloidi-beeta (Aβ) liittyy aivojen rakenteessa ja toiminnassa tapahtuviin muutoksiin, jotka ovat samankaltaisia kuin lievää kognitiivista heikentymistä (MCI) sairastavilla - joka voi johtaa Alzheimerin tautiin - ja Alzheimerin tautia sairastavilla.

Näitä pieniä prekliinisiä muutoksia (ei oireita) aivoissa voi esiintyä useita vuosia tai jopa vuosikymmeniä ennen kuin henkilöllä diagnosoidaan Alzheimerin tauti. Vaiheessa, jossa on jonkin verran muistin menetystä tai lievää kognitiivista heikkenemistä. Näiden muutosten vuoksi henkilöllä on riski saada täysimittaisen Alzheimerin taudin kliiniset oireet, mutta kaikki, joilla on näitä muutoksia, eivät sairastu tautiin. Vaikka Alzheimerin tautiin ei ole parannuskeinoa, kehitteillä on uusia hoitomuotoja, jotka toimisivat paremmin taudin alkuvaiheessa.

Tällä hetkellä tutkitaan vielä tarkkaan, mistä Alzheimerin taudin prekliininen vaihe muodostuu, esimerkiksi sitä, miksi jotkut ihmiset sairastuvat Alzheimerin tautiin ja toiset eivät. Termiä prekliininen vaihe käytetään siis vain tutkimuksessa. Eri maissa tehdään maailmanlaajuisesti tutkimusta tällä alalla, joka tunnetaan nimellä World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI), joka on kattojärjestö Pohjois-Amerikan ADNI:n, Euroopan ADNI:n (E-ADNI), Japanin ADNI:n, Australian ADNI:n (AIBL), Taiwanin ADNI:n, Korean ADNI:n, Kiinan ADNI:n ja Argentiinan ADNI:n kautta tehtäville neurokuvantamistutkimuksille.

Alkuvaiheet

"Väärät diagnoosit Alzheimerin taudin varhaisvaiheissa ovat merkittävä ongelma, sillä yli 100 sairautta voi jäljitellä tautia. Ihmisillä, joilla on lieviä muistivaivoja, tarkkuutemme on tuskin sattumaa parempi", sanoo tutkimuksen tutkija P. Murali Doraiswamy, MBBS, Duke Medicine -yliopiston psykiatrian ja lääketieteen professori. "Koska Alzheimerin taudin diagnosoinnin lopullinen kultainen standardi on ruumiinavaus, tarvitsemme paremman tavan katsoa aivoihin."

 
Tässä PiB-PET-kuvauksessa Alzheimerin tautia sairastavan henkilön aivoissa näkyy paljon amyloidi-beetaa (Aβ). Pib tarkoittaa Pittsburgh compound B:tä (PiB), joka on eräänlainen väriaine, joka ruiskutetaan henkilöön ennen skannausta. Kun PET-kuvaus tehdään, alueet, joilla Pibiä on, fluoresoivat (hehkuvat). PiB-PET-kuvauksia käytetään nyt tutkimuksessa amyloidi-beetan (Aβ) havaitsemiseen prekliinisessä vaiheessa (ennen kuin oireita ilmenee).  

Historia

Vuonna 1901 51-vuotias Auguste Deter -niminen nainen passitettiin Frankfurt am Mainissa Saksassa sijaitsevaan Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische -nimiseen mielisairaiden ja epileptikkojen turvapaikkaan, jonka lempinimi oli "Irrenschloss" (mielisairaiden linna). Hän oli naimisissa ja eli normaalia elämää, kunnes kahdeksan kuukautta ennen sitoutumistaan hänellä alkoi olla psykologisia ja neurologisia ongelmia, kuten muisti- ja kieliongelmia, vainoharhaisuutta, sekavuutta ja hallusinaatioita.

Häntä tutki henkilökunnan lääkäri Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer kiinnostui hänen tapauksestaan hänen ikänsä vuoksi; vaikka seniilin dementian vaikutukset tunnettiinkin tuolloin, ne alkoivat yleensä vasta kuusikymppisen tai kuusikymmenluvun alkupuolella. Hänen tapauksensa oli merkittävä myös siksi, että dementia puhkesi nopeasti, vain kahdeksan kuukautta ensimmäisten oireiden ilmaantumisesta siihen, kun hänet vietiin hoitoon.

Kun hän suoritti erästä Deterin tutkimusta, hän pyysi tätä suorittamaan joukon yksinkertaisia kirjoitustehtäviä. Koska hän ei kyennyt tekemään pyydettyjä tehtäviä, kuten kirjoittamaan nimeään, hän sanoi: "Olen niin sanotusti menettänyt itseni" ("Ich habe mich mich sozusagen selbst verloren").

Alzheimer lähti Franfkurtin sairaalasta vuonna 1902 aloittaakseen yhteistyön Emil Kraepelinin kanssa Heidelberg-Bergheimin psykiatrisessa yliopistosairaalassa, ja vuonna 1903 hän ja Kraepelin aloittivat työskentelyn Ludwig Maximilian -yliopistossa Münchenissä.

Kun rouva Deter kuoli verenmyrkytykseen 8. huhtikuuta 1906, Alzheimerille ilmoitettiin asiasta ja hänen aivonsa lähetettiin Müncheniin tutkittavaksi. Tutkiessaan näytteitä Alzheimerin aivoista mikroskoopilla hän huomasi neurofibriallergisia solukkoja ja beeta-amyloidiplakkien muodostamia nippuja, jotka ovat kaksi taudin pääpiirteitä. Alzheimer esitteli 3. marraskuuta 1906 Augusten tapausta koskevien havaintojensa tulokset Lounais-Saksan psykiatrien konferenssissa Tübingenissä, ja hän julkaisi tapausta koskevat löydöksensä vuonna 1907.

Vuonna 1910 Emil Kraepelin nimesi taudin Alzheimerin taudiksi. Alzheimerin tauti vaikuttaa yleensä 60-65-vuotiaisiin ihmisiin, mutta Deterin tapauksessa - joka oli kuollessaan 55-vuotias - hänellä oli eräänlainen Alzheimerin tauti, joka tunnetaan nykyään varhain alkavana Alzheimerin tautina.

 
"Irrenschloss" (Mielisairaiden linna) Juuri täällä Frankfurt am Mainissa Saksassa sijaitsevassa mielisairaiden ja epileptikkojen kaupungin mielisairaalassa Auguste Deter sijoitettiin 51-vuotiaana, vain kahdeksan kuukautta oireiden alkamisen jälkeen. Hän oli ensimmäinen henkilö, jolla diagnosoitiin Alzheimerin tauti, joka nykyään tunnetaan nimellä Alzheimerin tauti, hänen tapauksessaan varhaisvaiheen tauti.  



 

Kuuluisia tapauksia

Kuka tahansa voi sairastua Alzheimerin tautiin, rikkaat ja köyhät, kuuluisat ja kuulumattomat ihmiset. Kuuluisia Alzheimerin tautiin sairastuneita ihmisiä ovat Yhdysvaltain entinen presidentti Ronald Reagan ja irlantilainen kirjailija Iris Murdoch, joista molemmista on julkaistu tieteellisiä artikkeleita, joissa tutkitaan, miten heidän kognitiiviset kykynsä heikkenivät taudin myötä.

Muita tapauksia ovat muun muassa eläkkeellä oleva jalkapalloilija Ferenc Puskás, entiset pääministerit Harold Wilson (Yhdistynyt kuningaskunta) ja Adolfo Suárez (Espanja), näyttelijä Rita Hayworth, Nobel-palkinnon saanut Raymond Davis Jr.., näyttelijät Charlton Heston ja Gene Wilder, kirjailija Terry Pratchett, poliitikko ja aktivisti Sargent Shriver, blues-muusikko B.B. King, ohjaaja Jacques Rivette, intialainen poliitikko George Fernandes ja vuoden 2009 fysiikan Nobel-palkinnon saaja Charles K. Kao. Vuonna 2012 Nobel-kirjailija Gabriel García Márquezilla diagnosoitiin tauti. Suomen entinen presidentti Mauno Koivisto kuoli tautiin toukokuussa 2017. Kantrilaulaja Glen Campbell kuoli tautiin elokuussa 2017.

 
Ronald Reagan kärsi Alzheimerin taudista 10 vuoden ajan.