Farmakokinetiikka

ADME

Uusia lääkkeitä kehitettäessä on tärkeää tietää tarkalleen, mitä kemikaalille tapahtuu sen jälkeen, kun sitä on annettu. Farmakokinetiikassa on neljä tärkeää parametria, jotka tunnetaan yleensä lyhenteellä ADME: Imeytyminen, jakautuminen, aineenvaihdunta ja erittyminen. Tämä malli kehitettiin yksinkertaistamaan niiden monien prosessien hahmottamista, jotka tapahtuvat lääkkeen päästyä elimistöön.

• Imeytyminen - Miten lääke imeytyy (ihon, suoliston tai suun kautta)?
• Leviäminen - Miten se leviää elimistössä?
• Aineenvaihdunta - Muunnetaanko lääkitys kemiallisesti elimistössä ja mihin. Ovatko nämä uudet aineet aktiivisia? Voisivatko ne olla myrkyllisiä?
• Erittyminen - Miten elimistö pääsee eroon kemikaalista (sapen, virtsan, hengityksen, ihon kautta)?

Absorptio

Imeytyminen kuvaa lääkkeen siirtymistä lääkemuodosta vaikutuskohtaan, yleensä vereen. Lääkkeen biologinen hyötyosuus (F) on se osa annettavasta lääkkeestä, joka pääsee verenkiertoon.

Absorptioon vaikuttavat tekijät

• Antotapa
• Lääkkeen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, esimerkiksi sen liukoisuus tai happamuus.
• Potilaaseen liittyvät tekijät: sukupuoli, ikä, sairaustila, verenkierto ja verenkierto adsorptiokohtaan.

Antotapa

Enteraalinen	Vanhempien	Ajankohtaista
Suun kautta	Ihonsisäinen	Silmät
Sublingvaalinen	Intravenus	Korvat
Buccal	Lihaksensisäinen	Nenä
Peräsuoleen	Valtimonsisäinen	Keuhkot
	Nivelensisäinen	Vagina
	Intratekaalinen	Paksusuoli

Miten antoreitti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen?

Enteraalinen	Vanhempien	Ajankohtaista
Tehoton - vain osa lääkkeestä imeytyy.	IV-annostus antaa 100 % biologisen hyötyosuuden	Ainoastaan lipidiliukoiset lääkkeet voivat tunkeutua ihoon.
Joitakin reittejä koskee aineenvaihdunta ensimmäisellä kierroksella	Välttää aineenvaihduntaa ensimmäisellä kerralla
Mahahapon ja sapen aiheuttama tuhoutuminen	Bypass vatsa
Hidas	Nopea

Lipidiliukoisuuden happamuuden vaikutukset

Kun lääke on elimistössä, se pääsee moniin soluihin. Soluja ympäröi lipidikaksoiskerroksesta koostuva suojakalvo. Tästä syystä vain lipidiliukoiset (lipofiiliset) lääkkeet voivat päästä soluihin. Joskus aine jää kiinni erittyvien jätetuotteiden lipidien sisään ja poistuu elimistöstä imeytymättä koskaan. Tästä syystä lääkemolekyylien lipofiilisyyden ja hydrofiilisyyden välillä on oltava tasapaino. Myös lääkeaineen happamuus voi vaikuttaa imeytymiseen. On tärkeää tietää, kuinka hapan tai emäksinen aine on, jotta elimistö voi ottaa sen vastaan ja antaa elimistöllemme biologisen vaikutuksen.

• Jos lääke on heikko happo, se imeytyy paremmin vatsaan (esim. aspiriini tai penisilliini).
• Jos kyseessä on heikko emäs, se imeytyy paremmin suolistossa (esim. atropiini, kodeiini). Jos heikosti emäksinen lääke annetaan suun kautta, mahahappo ja sappineste tuhoavat sen, eikä se tuota mitään hyödyllistä vaikutusta.

Vanhempien antoreitti

Yksi tapa välttää lääkkeen imeytyminen vatsaan (jossa sappi voi tuhota sen) on pistää se ihoon (ihon sisään), ihon alle, lihakseen (lihaksensisäisesti) tai suoraan verenkiertoon (suonensisäisesti).

• Laskimonsisäinen (IV) antaa lääkkeen suoraan verenkiertoon, jolloin se saa täyden vaikutuksensa. Imeytyminen on 100-prosenttista, mikä tarkoittaa, että koko lääke pääsee verenkiertojärjestelmään. Tällä menetelmällä kestää noin 2 minuuttia ennen kuin vaikutus alkaa. Siinä on kuitenkin haittapuoli; alkuperäinen paikallinen pitoisuus on korkea, kun se pistetään nopeasti, mikä tarkoittaa, että lääkettä on paljon yhdessä paikassa. Tämän välttämiseksi jotkin lääkkeet on pistettävä hitaasti (esim. kemoterapia).

• Lihaksensisäinen injektio on toiseksi nopein menetelmä, sillä sen verenkierto kestää noin 30 minuuttia. Tämä toimii hyvin, koska lihaksissa on runsas verenkierto. Imeytymisnopeutta voidaan lisätä, kun lihaksen verenkierto lisääntyy esimerkiksi liikunnan yhteydessä.

• Ihonalaiset injektiot annetaan lihaksen ja dermiksen (ihon) väliin. Ne ovat vähemmän kivuliaita ja ne voidaan antaa itse. Huonona puolena on, että imeytyminen on yleensä paljon hitaampaa kuin kahdella edellisellä reitillä.

Muita reittejä ovat paikallinen reitti, jossa lääke levitetään suoraan iholle tai limakalvopinnalle, johon sen on tarkoitus vaikuttaa. Näitä lääkkeitä kutsutaan myös voiteiksi, ja niihin kuuluvat silmätipat, sammasvoide ja ekseemavoide. Vaikka imeytyminen on hidasta, aineen pitoisuus on suuri tällä yhdellä alueella, mikä tarkoittaa, että farmakologinen vaikutus syntyy vain levityskohdassa.

Nenäsumute ja inhalaattorit ovat muita sisäänpääsyreittejä, jotka ohittavat vatsan.

Jakelu

Jakautuminen kuvaa prosessia, jossa lääkeaine liikkuu elimistössä sen jälkeen, kun se on päässyt verenkiertoon, ja miten tämä liikkuminen voi pienentää pitoisuutta.

Näennäinen jakautumistilavuus (Vd) on näennäinen tilavuus, johon lääke jakautuu, litroina (L) ilmaistuna.

Vd = annos/alkupitoisuus plasmassa

Vd on hypoteettinen nestetilavuus, joka sisältää elimistöön annettavan lääkkeen kokonaismäärän. Kehon sisällä lääke voi liikkua joko diffuusiolla (imeytymällä kalvon läpi alhaisemman pitoisuuden vuoksi) tai kulkeutumalla veressä. Elimistöä on pidettävä moniosaisena, jossa lääkeaineet voivat jakautua plasmaan (veri) - 8 % , interstitiaaliseen nesteeseen (kudoksia ympäröivä neste) - 24 %, solunsisäiseen nesteeseen (joka ympäröi soluja) - 65 % ja myös rasvaan.

Alhaisempi Vd-arvo viittaa siihen, että lääke jää plasmaan.

Suurempi Vd-arvo viittaa siihen, että lääkeainetta pidättyy plasman ulkopuolisiin tilavuuksiin (eli perifeerisiin kudoksiin).

Lääkkeiden jakeluun vaikuttavat tekijät

Huumeiden jakeluun vaikuttavat monet tekijät, joista tärkeimmät ovat seuraavat:

• Fysiokemialliset ominaisuudet (molekyylipaino, lipofiliteetti jne.): pienikokoiset yhdisteet läpäisevät kapillaarikalvon helpommin, minkä vuoksi ne vaikuttavat biologisesti nopeammin. Hyvin lipidiliukoiset lääkkeet kerääntyvät todennäköisesti aivoihin ja rasvakertymiin.
• Verenkierto kudoksiin: lääkkeet kertyvät nopeammin kudoksiin, joissa on hyvä verenkierto, kuten sydämeen, keuhkoihin ja maksaan, kuin rasvakudokseen ja luuhun.
• Plasman proteiinien sitoutuminen: monet lääkkeet sitoutuvat voimakkaasti veren proteiineihin, ja koska nämä pysyvät verisuonten sisällä, tällaiset lääkkeet pysyvät verisuonessa ilman, että ne jakautuvat uudelleen. Tästä syystä vain vapaa (sitoutumaton) lääke on farmakologisesti aktiivinen ja käytettävissä aineenvaihduntaa ja erittymistä varten.
• Taudit: Jotkut sairaudet vähentävät plasman proteiinien sitoutumista, mikä lisää vapaan lääkkeen pitoisuutta. Aivokalvontulehduksessa ja aivokalvontulehduksessa verisuonet muuttuvat läpäisevämmiksi ja polaariset antibiootit, kuten penisilliini, pääsevät läpäisemään niitä. Sitä vastoin sokki ja sydämen vajaatoiminta voivat heikentää kapillaarien läpäisevyyttä, jolloin lääkkeen jakautuminen vähenee.
• Erityiset osastot ja esteet: Tällaisia ovat esimerkiksi aivot, joissa on erittäin selektiivinen sulku.

Aineenvaihdunta

Metabolia kuvaa prosessia, jossa lääke muuttuu kemiallisesti elimistössä aineenvaihduntatuotteeksi, joka voi olla enemmän tai vähemmän aktiivinen. Tämä prosessi tapahtuu yleensä maksassa, mutta se voi tapahtua myös plasmassa, keuhkoissa, vatsassa, ohutsuolessa, munuaisissa ja ihossa. Se sisältää kaksi vaihetta: vaihe 1 ja vaihe 2.

• Vaiheen 1 reaktio: hapettuminen, pelkistyminen ja hydrolyysi - sytokromi P450 -entsyymin välityksellä. Tämä prosessi tekee lääkekemikaalista reaktiivisemman, tekee siitä usein myrkyllisemmän tai jopa farmakologisesti aktiivisemman.
• Vaiheen 2 reaktio: Glukuronidaatio, sulfatointi, glutationikonjugaatio, N-asetylaatio, metylaatio. "Aktivoitu" lääkemolekyyli yhdistyy toiseen molekyyliin, jolloin syntyy inaktiivinen yhdiste, joka on yleensä vesiliukoisempi (polaarisempi) kuin alkuperäinen kemikaali. Se myös erittyy helpommin.

Yksinkertaisesti sanottuna tämä prosessi muuntaa lipidiliukoiset lääkeaineet vesiliukoisiksi metaboliiteiksi.

Ensimmäinen läpikäynti aineenvaihdunta

Kaikki ohutsuolesta imeytyvät lääkkeet kulkeutuvat ensin maksan porttilaskimon kautta maksaan, ja monissa tapauksissa suuri osa lääkkeestä metaboloituu välittömästi ennen lääkkeen pääsyä systeemiseen verenkiertoon. Tätä prosessia kutsutaan ensikierron metaboliaksi. Joissakin lääkkeissä tapahtuu laaja ensikierron metabolia siten, että vain noin 10 % annetusta annoksesta pääsee verenkiertoon: "10 prosentin biologinen hyötyosuus". Joidenkin lääkkeiden kohdalla aineenvaihdunta tapahtuu suolistossa ennen kuin ne edes pääsevät maksaan.

Lääkkeen poistumisen kinetiikka

Voi olla nollan tai ensimmäisen kertaluvun:

Nollajärjestys	Ensimmäinen tilaus
Nopeus on vakio	Nopeus ei ole vakio
Riippumatta lääkkeen pitoisuudesta plasmassa	Suhteessa lääkkeen pitoisuuteen
Lineaarinen	Curvilinear
Aktiivinen kuljetus	Passiivinen diffuusio

Erittyminen

Tämä on eliminaatioprosessi, jossa lääke tai sen metaboliitti poistetaan elimistöstä. Yleensä tämä tapahtuu munuaisissa (virtsassa), mutta se voi tapahtua myös sappiteissä (ulosteessa), ruoansulatuskanavassa (GIT), iholla (hikoilu) ja keuhkoissa (uloshengitysilma).

Lääkkeiden erittymiseen vaikuttavat tekijät

Monet maksan aineenvaihduntatuotteista ovat lipidiliukoisten lääkkeiden vesiliukoisia metaboliitteja, jotka kulkeutuvat systeemiseen verenkiertoon ja kulkeutuvat munuaisiin, joista ne lopulta erittyvät virtsaan.

Vapaassa vesiliuoksessa olevat lääkkeet ja metaboliitit voivat erittyä myös hikeen tai uloshengitysilmaan. Jos lääke tai metaboliitti ei ole vapaasti vesiliukoinen, se erittyy tavallisesti suolistoon sappitiehyen kautta, josta se erittyy ulosteeseen.

Yksi tämän erittymistavan komplikaatio on enterohepaattinen shuntti. Tässä prosessissa lääke erittyy sappitiehyestä kaveriin, mutta imeytyy sitten takaisin ja kulkeutuu takaisin maksaan. Tämän seurauksena lääkkeen tai metaboliitin läsnäolo elimistössä pitenee, mikä, jos metaboliitti on farmakologisesti aktiivinen, voi pidentää lääkkeen vaikutusaikaa.

Jotkin kemikaalit, esimerkiksi lyijy, kertyvät kudoksiin.

 

Plasman lääkepitoisuuteen vaikuttavat tekijät

Lääkkeen todellinen pitoisuus plasmassa (verenkierrossa) antamisen jälkeen riippuu imeytymisestä, jakautumisesta, aineenvaihdunnasta ja erittymisestä. Lääkeaineen pitoisuudet plasmassa sen jälkeen, kun samanlaiset annokset on annettu joko laskimonsisäisenä injektiona tai suun kautta. Vain noin puolet suun kautta annetusta annoksesta pääsee todellisuudessa verenkiertoon, mutta lääkkeen puoliintumisaika plasmassa on noin 3 tuntia sekä suun kautta että suonensisäisesti.

Useimmissa hoitotilanteissa lääkkeitä ei anneta kerta-annoksena vaan useina annoksina. Tällä on syvällisiä vaikutuksia saavutettuihin plasmapitoisuuksiin. Tilaa, jossa maksimit ja minimit ovat pysyviä, kutsutaan "vakaaksi tilaksi". Tämä on piste, jossa lääkkeen saatavuusnopeus on yhtä suuri kuin eliminaationopeus ja jossa saavutetaan optimaalinen terapeuttinen vaikutus.