Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) — määritelmä, toiminta ja merkitys
Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) — mitä ne ovat, miten ne tunnistavat mikrobit ja käynnistävät immuunivasteen sekä miksi ne ovat keskeisiä tulehdus- ja geenisäätelyssä.
Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ovat proteiineja, jotka toimivat synnynnäisessä immuunijärjestelmässä ja ruoansulatusjärjestelmässä. Ne ovat kalvojen välisiä, eli ne ulottuvat solun ulkopuolelta solun sisäpuolelle.
Rakenne ja sijainti
TLR:t ovat transmembraanikomponentteja: niillä on ekstrasellulaarinen leusiini‑toistoinen (LRR) alue, joka tunnistaa mikrobiologia molekyylejä, ja solunsisäinen TIR‑(Toll/Interleukin‑1‑reseptori)domääni, joka välittää signaalin sisälle soluun. Joillakin TLR‑tyypeillä on sijainti solukalvolla ja toisilla endosomeissa, mikä vaikuttaa siihen, mitä ligandityyppejä ne tunnistavat.
Tyypit ja tunnistamat ligandid
Ihmisellä tunnistetaan useita TLR‑tyyppejä (esim. TLR1–TLR10). Niiden tunnettuja ligandeja ovat muun muassa:
- TLR4: bakteerien lipopolysakkaridi (LPS)
- TLR2 (yleensä heterodimeerissä TLR1- tai TLR6:n kanssa): bakteerien lipoproteiinit ja gram‑positiivisten bakteerien komponentit
- TLR5: bakteerien lippaliini (flagelliini)
- TLR3: kaksisäikeinen RNA (virusperäinen dsRNA)
- TLR7/8: yksisäikeinen RNA (virusperäinen ssRNA)
- TLR9: CpG‑rikas DNA (bakteeri‑ ja virus‑DNA)
Lisäksi TLR:t voivat havaita myös endogeenisiä vauriomolekyylejä (kutsuttuina DAMP-signaaleiksi), joten ne vastaavat sekä mikrobiologiseen uhkaan että kudosvaurioihin.
Signaalinvälitys ja vaste
TLR‑aktivaatio laukaisee nopeasti intrasytoplasmaattisia signaaliketjuja, joista tärkeimmät ovat MyD88‑riippuvainen ja TRIF‑riippuvainen reitti. Näiden kautta aktivoituvat mm. transkriptiotekijät NF‑κB ja IRF-perhe, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien (esim. TNF, IL‑6, IL‑1β) ja tyypin I interferonien tuotantoon. Tällainen vastaus auttaa rajoittamaan infektiota, rekrytoimaan immuunisoluja ja käynnistämään adaptiivisen immuunivasteen.
Rooli immuunijärjestelmässä ja ruoansulatuskanavassa
TLR:t tunnistavat mikrobeista peräisin olevia molekyylejä ja käynnistävät immuunivasteen kun mikrobit pääsevät fyysisten esteiden, kuten ihon tai suoliston limakalvon, läpi. TLR‑signalointi johtaa tulehdusreaktiota organisoivien geenien induktioon tai suppressioon. TLR‑signalointi aktivoi kaikkiaan tuhansia geenejä, ja TLR:t ovat yksi tärkeimmistä geenimodulaation keinoista.
Suoliston epiteelisoluissa ja immuunisoluissa (esim. makrofagit, dendriittiset solut) TLR:t auttavat erottamaan haitalliset taudinaiheuttajat ja suotuisan kommensaalimikrobiston. Tämä tasapaino on tärkeä toleranssin ylläpitämiselle ja liiallisen tulehduksen välttämiselle.
Linkki adaptiiviseen immuniteettiin
Tollin kaltaisten reseptorien on myös osoitettu olevan tärkeä linkki synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä, koska niitä esiintyy dendriittisissä soluissa. Dendriittiset solut, jotka ovat aktivoituneet TLR‑signaalien kautta, kypsyvät, ekspressoivat MHC‑molekyylejä ja ko‑stimuloivia rakenteita sekä tuottavat sytokiineja, jotka ohjaavat T‑ ja B‑solujen vastausta. Tämän vuoksi TLR‑agonistit toimivat tehokkaina adjuvantteina joissain rokotteissa.
Kliininen merkitys ja sovellukset
TLRien dysregulaatio liittyy moniin sairauksiin: liialliseen TLR‑aktivaatioon voi liittyä sepsis, krooninen tulehdus, autoimmuunisairaudet ja joidenkin syöpien eteneminen; toisaalta heikko TLR‑vastaus voi lisätä alttiutta infektioille. TLR‑agonisteja ja antagonisteja tutkitaan terapeuttisina aineina: agonistit voivat tehostaa vasteita infektioissa ja syövän immunoterapiassa, antagonistit puolestaan hillitsevät haitallista tulehdusta esimerkiksi autoimmuunisairauksissa.
Säätely ja turvallisuus
TLR‑signaalia säätelevät solunsisäiset negatiiviset säätelijät ja mekanismit (esim. proteiinien erilaistunut ilmentyminen, deubikvitinointi, solujen toleranssi pitkäaikaiseen stimulaatioon). Nämä estävät liiallisen tulehduksen ja kudosvaurion. Suolistossa erityinen säätely mahdollistaa kommensaalimikrobiston läsnäolon ilman jatkuvaa haitallista tulehdusreaktiota.
Yhteenveto
Tollin kaltaiset reseptorit ovat keskeisiä synnynnäisen immuniteetin sensorija ja toimivat siltana adaptiiviseen immuniteettiin. Niiden kyky tunnistaa laaja kirjo mikrobiologisia molekyylejä ja käynnistää moninaisia vastereittejä tekee niistä tärkeitä sekä infektiovastauksessa että immuunin säätelyssä. TLRien ymmärtäminen on avainasemassa uusien rokotteiden ja immunoterapioiden kehityksessä sekä tulehdussairauksien hoidossa.
Tollin kaltaisten reseptorien kaareva leusiinirikas toistoalue, jota tässä edustaa TLR3
Laajennettu perhe
Useimmilla nisäkäslajeilla on kymmenestä viiteentoista erilaista Tollin kaltaista reseptoria. Ihmisistä ja hiiristä on tunnistettu kolmetoista TLR:ää (TLR1-TLR13), ja samanlaisia on löydetty myös muista nisäkäslajeista. TLR:t eivät ole samanlaisia kaikilla nisäkkäillä. Esimerkiksi hiirillä on geeni, joka koodaa ihmisen TLR10:n kaltaista proteiinia, mutta näyttää siltä, että retrovirus on jossain vaiheessa vaurioittanut sitä. Toisaalta hiiret ilmentävät TLR:iä 11, 12 ja 13, joista yhtäkään ei ole ihmisillä. Muut nisäkkäät saattavat ilmentää TLR:iä, joita ei esiinny ihmisissä. Muilla kuin nisäkäslajeilla voi olla nisäkkäistä poikkeavia TLR:iä.
Historia
Ne ovat saaneet nimensä siitä, että ne muistuttavat Christiane Nüsslein-Volhardin vuonna 1985 Drosofiassa tunnistamaa Toll-geenin koodaamaa proteiinia. Kyseinen geeni saa mutatoituneena Drosophila-kärpäset näyttämään epätavallisilta. Tutkijat olivat niin yllättyneitä, että he huusivat spontaanisti saksaksi "Das ist ja toll!", mikä tarkoittaa suomeksi "Se on hienoa!".
Tollin kaltaiset reseptorit kuuluvat nykyään keskeisiin molekyyleihin, jotka hälyttävät immuunijärjestelmää mikrobi-infektioista. Vuonna 1996 Jules A. Hoffmann ja hänen kollegansa havaitsivat, että Tollilla on olennainen rooli kärpäsen immuniteetissa sieni-infektioita vastaan. Se toimi aktivoimalla antimikrobisten peptidien synteesiä. Kasvien homologit löydettiin vuonna 1995 (riisi XA21) ja vuonna 2000 (Arabidopsis FLS2).
TLR 4:n toiminnan lipopolysakkaridia (LPS) aistivana reseptorina löysi Bruce A. Beutler kollegoineen. He osoittivat, että hiirillä, jotka eivät kyenneet reagoimaan LPS:ään, oli mutaatioita, jotka poistivat TLR4:n toiminnan. Tämä tunnisti TLR4:n yhdeksi LPS-reseptorin avainkomponentiksi.
Kysymyksiä ja vastauksia
K: Mitä ovat Tollin kaltaiset reseptorit (TLR)?
V: Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ovat proteiineja, jotka toimivat synnynnäisessä immuunijärjestelmässä ja ruoansulatusjärjestelmässä.
K: Mikä on TLR:ien rakenne?
V: TLR:t ovat kalvoja läpäiseviä proteiineja, jotka ulottuvat solun ulkopuolelta solun sisäpuolelle.
K: Mitä molekyylejä TLR:t tunnistavat?
V: TLR:t tunnistavat mikrobeista peräisin olevia molekyylejä.
K: Mitä tapahtuu, kun mikrobit pääsevät fyysisten esteiden, kuten ihon tai suoliston limakalvon, läpi?
V: Kun mikrobit pääsevät fyysisten esteiden, kuten ihon tai suoliston limakalvon, läpi, TLR:t tunnistavat ne, ja TLR:t käynnistävät immuunisoluvasteen.
K: Mikä on TLR-signaalien merkitys?
V: TLR-signalointi johtaa tulehdusreaktiota organisoivien geenien induktioon tai suppressioon, ja TLR-signalointi aktivoi tuhansia geenejä.
K: Miten Tollin kaltaiset reseptorit ovat tärkeitä geenien moduloinnissa?
V: TLR:t ovat yksi tärkeimmistä geenimodulaation keinoista.
K: Mikä on Tollin kaltaisten reseptorien rooli adaptiivisessa immuniteetissa?
V: Tollin kaltaisten reseptorien on osoitettu olevan tärkeä linkki synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä, koska niitä esiintyy dendriittisoluissa.
Etsiä