Grignard-reaktio – organometallinen reaktio hiili-hiilisidosten muodostamiseen

Grignard-reagenssin lisäys karbonyyliin tapahtuu tyypillisesti kuusirenkaisen siirtymätilan kautta.

Stereettisesti estyneillä Grignard-reagensseilla reaktio voi kuitenkin tapahtua yhden elektronin siirrolla.

Grignard-reaktiot eivät toimi, jos läsnä on vettä; vesi aiheuttaa reagenssin nopean hajoamisen. Niinpä useimmat Grignard-reaktiot tapahtuvat liuottimissa, kuten vedettömässä dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa (THF), koska näiden liuottimien happi stabiloi magnesiumreagenssin. Reagenssi voi reagoida myös ilmakehässä olevan hapen kanssa. Tällöin hiiliemäksen ja magnesiumhalogenidiryhmän väliin tulee happiatomi. Yleensä tätä sivureaktiota voi rajoittaa se, että haihtuvat liuotinhöyryt syrjäyttävät ilmaa reaktioseoksen yläpuolella. Kemistit voivat kuitenkin suorittaa reaktiot typpi- tai argonilmakehässä. Pienessä mittakaavassa tapahtuvissa reaktioissa liuotinhöyryillä ei ole riittävästi tilaa suojata magnesiumia hapelta.

Grignard-reagenssit muodostuvat alkyyli- tai aryylihalogenidin vaikutuksesta magnesiummetalliin. Reaktio toteutetaan lisäämällä orgaaninen halogenidi magnesiumin suspensioon eetterissä, jolloin saadaan ligandeja, joita tarvitaan orgaanisen magnesiumyhdisteen stabiloimiseksi. Tyypillisiä liuottimia ovat dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Happi ja protoniset liuottimet, kuten vesi tai alkoholit, eivät sovi yhteen Grignard-reagenssien kanssa. Reaktio etenee yhden elektronin siirron kautta.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignard-reaktiot alkavat usein hitaasti. Ensin on induktiovaihe, jonka aikana reaktiivinen magnesium altistuu orgaanisille reagensseille. Tämän induktiojakson jälkeen reaktiot voivat olla erittäin eksotermisiä. Alkyyli- ja aryylibromidit ja -jodidit ovat yleisiä substraatteja. Myös klorideja käytetään, mutta fluoridit eivät yleensä reagoi, paitsi erityisesti aktivoidun magnesiumin, kuten Rieke-magnesiumin, kanssa.

Monia Grignard-reagensseja, kuten metyylimagnesiumkloridia, fenyylimagnesiumbromidia ja allylimagnesiumbromidia, on saatavilla kaupallisesti tetrahydrofuraani- tai dietyylieetteriliuoksina.

Grignard-reagenssit muodostavat Schlenkin tasapainon avulla vaihtelevia määriä diorganomagnesiumyhdisteitä (R = orgaaninen ryhmä, X = halogenidi):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Aloittaminen

Hitaasti käynnistyvien Grignard-reaktioiden käynnistämiseen on kehitetty monia menetelmiä. Nämä menetelmät heikentävät magnesiumia peittävää MgO-kerrosta. Ne altistavat magnesiumin orgaaniselle halogenidille, jotta reaktio, jossa Grignard-reagenssi syntyy, käynnistyy.

Mekaanisia menetelmiä ovat Mg-kappaleiden murskaaminen paikan päällä, nopea sekoittaminen tai suspensiossa käytettävä ultraääni (sonikointi). Jodi, metyylijodidi ja 1,2-dibromietaani ovat yleisesti käytettyjä aktivoivia aineita. Kemistit käyttävät 1,2-dibromietaania, koska sen vaikutusta voidaan seurata havaitsemalla eteenikuplia. Myös sivutuotteet ovat vaarattomia:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

Näiden aktivoivien aineiden kuluttama Mg:n määrä on yleensä merkityksetön.

Pieni määrä elohopeakloridia amalgamoi metallin pinnan, jolloin se reagoi.

Teollisuustuotanto

Grignard-reagensseja valmistetaan teollisuudessa käytettäväksi tai myytäväksi. Kuten penkkikokoluokassa, suurin ongelma on aloittaminen. Initiaattorina käytetään usein osaa edellisestä Grignard-reagenssierästä. Grignard-reaktiot ovat eksotermisiä, ja tämä eksotermisyys on otettava huomioon, kun reaktio skaalataan laboratoriosta tuotantolaitokseen.

Reaktiot karbonyyliyhdisteiden kanssa

Grignard-reagenssit reagoivat erilaisten karbonyylijohdannaisten kanssa.

Yleisin sovellus on aldehydien ja ketonien alkylointi, kuten tässä esimerkissä:

Huomaa, että asetaalifunktio (naamioitu karbonyyli) ei reagoi.

Tällaisiin reaktioihin liittyy yleensä vesipohjainen (vesipitoinen) hapan työstö, vaikka tämä harvoin näkyykin reaktiokaavioissa. Tapauksissa, joissa Grignard-reagenssi lisätään prokiraaliseen aldehydiin tai ketoniin, Felkin-Anh-mallin tai Cramin säännön avulla voidaan yleensä ennustaa, kumpi stereoisomeeri muodostuu.

Reaktiot muiden elektrofiilien kanssa

Lisäksi Grignard-reagenssit reagoivat elektrofiilien kanssa.

Toinen esimerkki on salisyylialdehydin valmistus (ei kuvassa). Ensin bromietaani reagoi Mg:n kanssa eetterissä. Toiseksi fenoli THF:ssä muuntaa fenolin Ar-OMgBr:ksi. Kolmanneksi lisätään bentseeniä paraformaldehydijauheen ja trietyyliamiinin läsnä ollessa. Neljänneksi seos tislataan liuottimien poistamiseksi. Seuraavaksi lisätään 10 % HCl. Salisyylialdehydi on päätuote, kunhan kaikki on hyvin kuivaa ja inertissä tilassa. Reaktio toimii myös jodietaanilla bromietaanin sijasta.

B-, Si-, P- ja Sn-sidosten muodostuminen

Grignard-reagenssi on erittäin käyttökelpoinen hiili-heteroatomisidosten muodostamisessa.

Hiili-hiili-kytkentäreaktiot

Grignard-reagenssi voi olla mukana myös kytkentäreaktioissa. Esimerkiksi nonylimagnesiumbromidi reagoi metyyli-p-klooribentsoaatin kanssa p-nonyylibentsoehapoksi Tris(asetyyliasetonato)rauta(III):n läsnäollessa, jota usein symbolisoidaan Fe(acac)₃ , sen jälkeen kun se on työstetty NaOH:lla esterin hydrolyysin aikaansaamiseksi, joka on esitetty seuraavasti. Ilman Fe(acac)₃ Grignard-reagenssi hyökkää esteriryhmään yli aryylihalogenidin.

Aryylihalogenidien kytkemisessä aryyligrignardien kanssa nikkelikloridi tetrahydrofuraanissa (THF) on myös hyvä katalyytti. Lisäksi tehokas katalyytti alkyylihalogenidien kytkennöissä on dilitiumtetrakloorikupraatti (Li₂ CuCl₄ ), joka valmistetaan sekoittamalla litiumkloridia (LiCl) ja kupari(II)kloridia (CuCl₂ ) THF:ssä. Kumada-Corriu-kytkennän avulla saadaan [substituoituja] styreenejä.

Hapettuminen

Grignard-reagenssin hapettuminen hapen kanssa tapahtuu radikaalin välituotteen kautta magnesiumhydroperoksidiksi. Tämän kompleksin hydrolyysistä saadaan hydroperoksideja ja pelkistämisestä Grignard-reagenssin lisäekvivalentilla saadaan alkoholia.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - O - H + H O - M g X + H + ↓ R - M g X R - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - H + H O - M g X + H + {\displaystyle {\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\\\\&\quad \ \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}}}}}

Grignardien reaktiossa hapen kanssa alkeenin läsnä ollessa syntyy etyleenin laajennettu alkoholi. Nämä ovat hyödyllisiä suurempien yhdisteiden syntetisoinnissa. Tämä muunnos edellyttää aryyli- tai vinyyligrignard-reagensseja. Pelkän grignardin ja alkeenin lisääminen ei johda reaktioon, mikä osoittaa, että hapen läsnäolo on välttämätöntä. Ainoa haittapuoli on se, että reaktiossa tarvitaan vähintään kaksi grignard-reagenssin ekvivalenttia. Tämä voidaan ratkaista käyttämällä kaksois-Grignard-järjestelmää, jossa käytetään halpaa pelkistävää Grignard-reagenssia, kuten n-butyylimagnesiumbromidia.

Nukleofiilinen alifaattinen substituutio

Grignard-reagenssit ovat nukleofiilejä nukleofiilisissä alifaattisissa substituutioissa esimerkiksi alkyylihalogenidien kanssa, mikä on keskeinen vaihe teollisessa naprokseenin tuotannossa:

Poistaminen

Boordin olefiinisynteesissä magnesiumin lisääminen tiettyihin β-halogeeneihin johtaa alkeenin eliminaatioreaktioon. Tämä reaktio voi rajoittaa Grignard-reaktioiden käyttökelpoisuutta.

Grignard-hajoaminen oli aikoinaan rakenteen tunnistamisen (selvittämisen) väline, jossa heteroaryylibromidista HetBr muodostuva Grignard RMgBr reagoi veden kanssa Het-H:ksi (bromi korvattu vetyatomilla) ja MgBrOH:ksi. Tämän hydrolyysimenetelmän avulla voidaan määrittää halogeeniatomien lukumäärä orgaanisessa yhdisteessä. Nykykäytössä Grignard-hajoamista käytetään tiettyjen triasyyliglyserolien kemiallisessa analyysissä.

Esimerkki Grignard-reaktiosta on keskeinen vaihe tamoksifeenin teollisessa tuotannossa. (Tamoksifeeniä käytetään nykyisin naisten estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän hoitoon.):

• Wittigin reaktio
• Barbierin reaktio
• Bodroux-Chichibabin aldehydisynteesi
• Fujimoto-Belleaun reaktio
• Organolithium-reagenssit
• Sakurain reaktio