Keuhkoverenpainetauti (PAH): oireet, syyt ja hoito

Keuhkoverenpainetautia sairastavilla on hengitysvaikeuksia. He myös väsyvät helposti. Jotkut heistä myös pyörtyvät helposti. Heillä saattaa olla rintakipuja. Joillakin potilailla jalat ja nilkat turpoavat. Nämä oireet pahenevat liikunnan tai raskaan työn aikana.

Koska monet sairaudet voivat vaikeuttaa hengittämistä, lääkärin on selvitettävä potilaan tausta. Tämä auttaa lääkäriä hoitamaan potilasta, vaikka potilaalla olisi jokin muu sairaus. Lääkäri tekee myös useita testejä. Keuhkoverenpainetauti saa sydämen kuulostamaan erilaiselta. Yhdessä testissä mitataan verenpaine keuhkovaltimossa, verisuonessa, joka kulkee sydämestä keuhkoihin.

Lääkärin on yleensä tehtävä perusteellinen anamneesi syyn selvittämiseksi. Yksityiskohtainen sukuhistoria otetaan sen selvittämiseksi, voiko tauti olla perinnöllinen. Kokaiinille, metamfetamiinille, kirroosiin johtavalle alkoholille ja keuhkolaajentumaan johtavalle tupakoinnille altistumista pidetään merkittävänä. Fyysisessä tutkimuksessa etsitään keuhkoverenpainetaudin tyypillisiä merkkejä, kuten kova P2-ääni (pulmonaaliläpän sulkeutumisääni), (para)rintalastan kohoaminen, kaulalaskimon pullistuma, jalkaödeema, askites, hepatojugulaarinen refluksitauti, keuhkolaajentuma jne.

Keuhkoverenpainetaudissa keuhkojen verisuonet ahtautuvat liikaa. Verenpaine keuhkoissa nousee korkeaksi. Sydän tekee kovasti töitä pumpatakseen verta kapeiden verisuonten läpi. Myöhemmin keuhkojen verisuonista tulee kovia ja paksuja. Sydämen on työskenneltävä kovemmin.

Sydän voi työskennellä niin kovasti, että se sairastuu. Tätä kutsutaan sydämen vajaatoiminnaksi. Sairas sydän ei pysty pumppaamaan verta hyvin. Keuhkoihin menee vähemmän verta, joten veri saa vähemmän happea. Tämä vaikeuttaa hengittämistä. Tilanne pahenee, kun harrastetaan liikuntaa tai tehdään kovaa työtä.

Keuhkoverenpainetaudin yleisin syy on vasemman sydämen vajaatoiminta. Tämä aiheuttaa keuhkovaltimoiden verenpainetautia. Tämä johtaa keuhkoödeemaan eli nesteen kertymiseen keuhkoihin.

Monet sairaudet voivat aiheuttaa keuhkovaltimoiden verenpainetautia (PAH).

• Keuhkosairaudet, joiden vuoksi veressä on vähemmän happea, kuten:

·         krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)

·         interstitiaalinen keuhkosairaus

·         Pickwickin oireyhtymä

• immuunijärjestelmän ongelmat, kuten:

·         AIDS

·         skleroderma

·         muut autoimmuunisairaudet

• maksavaivat

·         kirroosi

·         portaalihypertensio

• muut syyt

·         uniapnea

·         laihdutuspillereiden, kuten Fen-Phen, Aminorex, fenfluramiini (Pondimin) ja fentermiini, käyttö

·         sirppisolusairaus,

·         synnynnäinen sydänsairaus

·         kilpirauhassairaudet,

·         huumeiden, kuten kokaiinin, käyttö

·         mahdollisesti ihmisen herpesvirus 8

Kun henkilöllä on keuhkoverenpainetauti ilman muuta syytä, sitä kutsutaan idiopaattiseksi keuhkovaltimoiden verenpainetaudiksi eli IPAH:ksi.

Kun sairaus on esiintynyt suvussa, sitä kutsutaan familiaaliseksi keuhkovaltimoiden verenpainetaudiksi (familial pulmonary arterial hypertension, FPAH). IPAH:ta ja FPAH:ta pidetään nykyään geneettisinä sairauksina, jotka liittyvät mutaatioihin BMPR2-geenissä, joka koodaa luun morfogeneettisten proteiinien reseptoria, sekä 5-HT(2B)-geenissä, joka koodaa serotoniinireseptoria.

Lääketieteessä keuhkoverenpainetauti (PH) on verenpaineen nousu keuhkovaltimossa tai keuhkojen verisuonistossa, mikä johtaa hengenahdistukseen, huimaukseen, pyörtymiseen ja muihin oireisiin, jotka kaikki pahenevat rasituksessa. Syystä riippuen keuhkoverenpainetauti voi olla vakava sairaus, johon liittyy selvästi heikentynyt rasituksen sietokyky ja oikeanpuoleinen sydämen vajaatoiminta. Tohtori Ernst von Romberg tunnisti sen ensimmäisen kerran vuonna 1891. Se voi olla viittä eri tyyppiä: valtimoperäinen, laskimoperäinen, hypoksinen, tromboembolinen tai sekalainen.

Vaikka termejä primaarinen keuhkoverenpainetauti (eli tuntemattomasta syystä johtuva) ja sekundaarinen keuhkoverenpainetauti (eli muusta sairaudesta johtuva) käytetään edelleen potilaille ja suurelle yleisölle suunnatuissa materiaaleissa, lääketieteellisessä kirjallisuudessa näistä termeistä on suurelta osin luovuttu. Tämä muutos on tapahtunut, koska vanhempi kaksijakoinen luokittelu ei kuvannut patofysiologiaa eikä lopputulosta. Se johti virheellisiin terapeuttisiin päätöksiin, eli vain "primaarisen" keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Tämä puolestaan johti terapeuttiseen nihilismiin monien "sekundaariseksi" luokiteltujen keuhkoverenpainetautipotilaiden kohdalla ja saattoi osaltaan aiheuttaa heidän kuolemansa. Termi "primaarinen keuhkoverenpainetauti" on nyt korvattu termillä "idiopaattinen keuhkovaltimoiden verenpainetauti". Termejä "primaarinen" ja "sekundaarinen" keuhkoverenpainetauti ei pitäisi enää käyttää. Lisätietoja on jäljempänä kohdassa Luokittelu.

Keuhkoverenpainetaudin yleisin syy on vasemman sydämen vajaatoiminta, joka johtaa keuhkovaltimoiden verenpainetautiin. Syynä voi olla vasemman kammion systolinen tai diastolinen toimintahäiriö tai läppävika, kuten mitraaliregurgitaatio tai mitraalistenoosi. Se ilmenee yleensä keuhkopöhönä.

Keuhkovaltimoiden verenpainetaudin (PAH) yleisiä syitä ovat muun muassa HIV, skleroderma ja muut autoimmuunisairaudet, kirroosi ja portaalihypertensio, sirppisolusairaus, synnynnäinen sydänsairaus ja kilpirauhassairaudet. Painonpudotuspillereiden, kuten Fen-Phenin, Aminorexin, fenfluramiinin (Pondimin) ja fentermiinin, käyttö johti aiemmin PAH:n kehittymiseen.

Alkuperäisestä syystä riippumatta keuhkoverenpainetauti tarkoittaa keuhkoihin liittyvien ja keuhkojen sisällä olevien verisuonten kiristymistä. Tämä vaikeuttaa sydämen veren pumppaamista keuhkojen läpi, aivan kuten veden virtaaminen kapeassa putkessa on vaikeampaa kuin leveässä putkessa. Ajan myötä verisuonet jäykistyvät ja paksuuntuvat, mikä lisää entisestään verenpainetta keuhkoissa ja heikentää veren virtausta. Lisäksi sydämen lisääntynyt työmäärä aiheuttaa oikean kammion paksuuntumista ja laajentumista, jolloin sydän ei enää pysty pumppaamaan verta keuhkojen läpi, mikä aiheuttaa oikean sydämen vajaatoimintaa. Kun keuhkojen läpi virtaava veri vähenee, sydämen vasen puoli saa vähemmän verta. Tämä veri voi myös kuljettaa normaalia vähemmän happea. Siksi sydämen vasemman puolen on yhä vaikeampi pumpata riittävästi happea muuhun elimistöön, erityisesti fyysisen aktiivisuuden aikana.

Koska keuhkoverenpainetauti voi olla viittä päätyyppiä, on tehtävä useita testejä, jotta voidaan erottaa keuhkovaltimoiden verenpainetauti laskimoperäisestä, hypoksisesta, tomboembolisesta tai sekalaisesta verenpaineesta.

Fyysisessä tutkimuksessa etsitään keuhkoverenpainetaudin tyypillisiä oireita. Näihin kuuluvat muuttuneet sydänäänet, kuten laajasti jakautunut S₂ eli toinen sydänääni, voimakas P₂ eli keuhkovaltimon sulkeutumisääni (osa toista sydänääntä), (para)rintalastan kohoaminen, mahdollinen S₃ eli kolmas sydänääni ja keuhkojen pulmonaalinen regurgitaatio. Muita merkkejä ovat kaulalaskimon laajentuma (kaulalaskimon laajentuma), perifeerinen turvotus (nilkkojen ja jalkojen turvotus), askites (nesteen kertymisestä johtuva vatsan turvotus), hepatojugulaarinen refluksi ja keuhkolaajentuma.

Tarvitaan lisämenetelmiä keuhkoverenpainetaudin vahvistamiseksi ja muiden mahdollisten diagnoosien poissulkemiseksi. Näihin kuuluvat yleensä keuhkojen toimintakokeet, verikokeet, EKG, valtimoveren kaasumittaukset, rintakehän röntgenkuvaus (ja sen jälkeen korkearesoluutioinen tietokonetomografia, jos epäillään interstitiaalista keuhkosairautta) ja ventilaatio-perfuusiokuvaus tai V/Q-kuvaus kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin poissulkemiseksi. Keuhkojen biopsia ei yleensä ole aiheellinen, ellei keuhkoverenpainetaudin uskota johtuvan taustalla olevasta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta. Keuhkojen biopsioihin liittyy kuitenkin verenvuotoriski, joka johtuu korkeasta keuhkojen sisäisestä verenpaineesta. Kliinistä paranemista mitataan usein kuuden minuutin kävelytestillä eli matkalla, jonka potilas pystyy kävelemään kuudessa minuutissa. Tämän mittaustuloksen vakaus ja paraneminen korreloivat paremman eloonjäämisajan kanssa.

Vaikka keuhkovaltimopaine voidaan arvioida kaikukardiografian perusteella, Swan-Ganzin katetrilla tapahtuva painenäytteenotto on varmin mittaustapa. PAOP:tä ja PVR:ää ei voida mitata suoraan kaikukardiografialla. Siksi PAH:n diagnosointi edellyttää sydänkatetrointia. Swan-Ganz-katetrilla voidaan mitata myös sydämen minuuttitilavuus, joka on taudin vaikeusasteen mittaamisessa paljon tärkeämpi kuin keuhkovaltimopaine.

Normaali keuhkovaltimopaine merenpinnan tasolla elävällä henkilöllä on keskimäärin 12-16 mmHg (1600-2100 Pa). Selvä keuhkoverenpainetauti on olemassa, kun keskipaine levossa on yli 25 mmHg (3300 Pa). Jos keuhkovaltimon keskipaine nousee yli 30 mmHg (4000 Pa) rasituksessa, sitä pidetään myös keuhkoverenpainetaudiksi.

PAH-diagnoosi edellyttää keuhkoverenpainetaudin ja kahden muun sairauden esiintymistä. Keuhkovaltimon tukkeutumispaineen (PAOP tai PCWP) on oltava alle 15 mmHg (2000 Pa) ja keuhkovaltimon verisuoniresistanssin (PVR) on oltava yli 3 Woodin yksikköä (240 dyn-s-cm⁻⁵ tai 2,4 mN-s-cm⁻⁵ ).

Nykyinen luokitus

Vuonna 2003 Venetsiassa järjestettiin keuhkovaltimoiden verenpainetautia käsittelevä kolmas maailmansymposium, jossa luokittelua muutettiin tautimekanismien uuden ymmärtämisen perusteella. Tämän ryhmän kehittämä tarkistettu järjestelmä muodostaa nykyiset puitteet keuhkoverenpainetaudin ymmärtämiselle.

Järjestelmä sisältää useita parannuksia entiseen, vuonna 1998 käytössä olleeseen Evian-luokitusjärjestelmään verrattuna. Riskitekijöiden kuvaukset on päivitetty, ja synnynnäisten systeemistä keuhkoon siirtymien luokittelua on tarkistettu. Suositettiin uutta perinnöllisten tekijöiden luokittelua, mutta sitä ei toteutettu, koska käytettävissä olevat tiedot katsottiin riittämättömiksi.

Venetsian vuoden 2003 tarkistettu luokitusjärjestelmä voidaan tiivistää seuraavasti:

• WHO:n ryhmä I - Keuhkovaltimoiden verenpainetauti (PAH).
• WHO:n ryhmä II - Vasemman sydämen sairauteen liittyvä keuhkoverenpainetauti
• WHO-ryhmä III - Keuhkovaltimoiden sairauksiin ja/tai hypoksemiaan liittyvä keuhkoverenpainetauti.
• WHO:n ryhmä IV - Kroonisesta tromboottisesta ja/tai embolisesta sairaudesta johtuva keuhkoverenpainetauti.
• WHO:n ryhmä V - Muut

Edellinen terminologia

Taudin luokittelussa käytettiin aiemmin termejä primaarinen ja sekundaarinen keuhkoverenpainetauti (PPH ja SPH). Tämä johti oletukseen, että vain primaarista tautia olisi hoidettava ja sekundaarinen sairaus olisi jätettävä huomiotta ja hoidettava vain perussairautta. Tosiasiassa kaikki keuhkovaltimoiden verenpainetaudin muodot ovat hoidettavissa. Valitettavasti tämä luokittelujärjestelmä on edelleen monien lääkäreiden mielissä, ja se johtaa todennäköisesti siihen, että monilta potilailta evätään hoito. Tämä nihilistinen lähestymistapa keuhkovaltimoiden verenpainetautiin voi myös osaltaan johtaa alidiagnostiikkaan. Arvioiden mukaan Yhdysvalloissa on noin 100 000 PAH-potilasta, mutta vain 15-20 000 on diagnosoitu. Monet muut on diagnosoitu virheellisesti keuhkoahtaumataudiksi, astmaksi tai sydämen vajaatoiminnaksi.

Termi primaarinen keuhkoverenpainetauti (primary pulmonary hypertension, PPH) on nyt korvattu idiopaattisella keuhkovaltimoiden verenpainetaudilla (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) suuressa osassa lääketieteellistä kirjallisuutta. Jotkut lääkärit käyttävät kuitenkin edelleen vanhempaa luokitusta epäasianmukaisesti.

IPAH on harvinainen sairaus, jonka ilmaantuvuus on noin 2-3 miljoonaa vuodessa ja esiintyvyys noin 15 miljoonaa vuodessa. Naiset sairastuvat IPAH:hon lähes kolme kertaa todennäköisemmin kuin miehet.

Muut PAH:n muodot ovat paljon yleisempiä. Skleroderma on arvioitu esiintyvyydeksi 6-60 %:lla kaikista potilaista, nivelreumassa jopa 21 %:lla, systeemisessä lupus erythematosuksessa 4-14 %:lla, portaalisessa hypertensiossa 2-5 %:lla, HIV:ssä noin 0,5 %:lla ja sirppisolusairaudessa 20-40 %:lla.

Fen-Phenin kaltaiset laihdutusvalmisteet aiheuttivat vuosittain 25-50 tapausta miljoonaa ihmistä kohti vuodessa.

Hoito määräytyy sen mukaan, onko PH valtimoperäinen, laskimoperäinen, hypoksinen, tromboembolinen vai muu. Koska keuhkoverenpainetauti on synonyymi kongestiiviselle sydämen vajaatoiminnalle, hoidossa optimoidaan vasemman kammion toiminta käyttämällä diureetteja, beetasalpaajia, ACE:n estäjiä jne. tai korjataan/vaihdetaan mitraaliläppä tai aorttaläppä.

PAH:n hoidossa elämäntapamuutoksia, digoksiinia, diureetteja, suun kautta otettavia antikoagulantteja ja happihoitoa pidetään tavanomaisena hoitona, mutta niiden hyötyä ei ole koskaan osoitettu satunnaistetuilla, prospektiivisilla tutkimuksilla.

Suuren annoksen kalsiumkanavasalpaajista on hyötyä vain 5 prosentille IPAH-potilaista, jotka ovat vasoreaktiivisia Swan-Ganzin katetrilla. Valitettavasti kalsiumkanavasalpaajia on käytetty suurelta osin väärin, sillä niitä on määrätty monille potilaille, joilla ei ole vasoreaktiivista PAH:ta, mikä on johtanut liialliseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.

Vasoaktiiviset aineet

Keuhkovaltimon sileiden lihassolujen epänormaaliin proliferaatioon ja supistumiseen keuhkovaltimon verenpainetautia sairastavilla potilailla liittyy kolme pääreittiä. Nämä reitit vastaavat tärkeitä terapeuttisia kohteita tässä tilassa, ja niillä on merkitystä määriteltäessä, mitä kolmesta lääkeryhmästä - endoteliinireseptoriantagonisteja, fosfodiesteraasi tyyppi 5:n estäjiä ja prostasykliinijohdannaisia - käytetään.

Prostasykliiniä (prostaglandiini I₂ ) pidetään yleisesti PAH:n tehokkaimpana hoitona. Epoprostenolia (synteettinen prostasykliini, jota markkinoidaan nimellä Flolan®) annetaan jatkuvana infuusiona, joka vaatii puolikiinteän keskuslaskimokatetrin. Tämä antojärjestelmä voi aiheuttaa sepsistä ja tromboosia. Flolan® on epästabiili, ja siksi sitä on säilytettävä jäässä antamisen aikana. Koska sen puoliintumisaika on 3-5 minuuttia, infuusion on oltava jatkuvaa (24/7), ja sen keskeytyminen voi olla kohtalokasta. Tämän vuoksi on kehitetty muita prostanoideja. Treprostiniiliä (Remodulin®) voidaan antaa suonensisäisesti tai ihon alle, mutta ihonalainen muoto voi olla hyvin kivulias. Iloprostia (Ilomedin®) käytetään Euroopassa myös suonensisäisesti, ja sen puoliintumisaika on pidempi. Iloprost (jota markkinoidaan nimellä Ventavis®) on ainoa inhaloitava prostatasykliinin muoto, joka on hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Tämän antotavan etuna on, että se laskeutuu valikoivasti keuhkoihin ja aiheuttaa vähemmän systeemisiä sivuvaikutuksia.

Endoteliinireseptorin kaksoisantagonisti (ET_A ja ET_B ) bosentaani (jota markkinoidaan nimellä Tracleer®) hyväksyttiin vuonna 2001. Kaksi selektiivistä endoteliinireseptoriantagonistia (vain ET_A ) on hyväksynnän loppuvaiheessa: sitaxsentaani ja ambrisentaani. Sildenafiili, cGMP-spesifisen fosfodiesteraasi tyyppi 5:n (PDE5) selektiivinen estäjä, hyväksyttiin PAH:n hoitoon vuonna 2005. Sitä markkinoidaan PAH:n hoitoon nimellä Revatio®. Tadalafiili (jota tällä hetkellä markkinoidaan erektiohäiriöihin Cialis® -nimellä) on parhaillaan vaiheen III tutkimuksissa. Inhalaationa annettavan vasoaktiivisen suolistopeptidin pitäisi tulla kliinisiin tutkimuksiin PAH:n hoidossa vuonna 2007. PRX-08066 on serotoniiniantagonisti, jota kehitetään parhaillaan hypoksiseen keuhkoverenpainetautiin.

Kirurginen

Eteisleikkaus on kirurginen toimenpide, jolla luodaan yhteys oikean ja vasemman eteisen välille. Se vähentää sydämen oikealle puolelle kohdistuvaa painetta, mutta sen hintana on veren alhaisempi happipitoisuus (hypoksia). Se tehdään parhaiten kokeneissa keskuksissa. Keuhkonsiirto parantaa keuhkovaltimoiden verenpainetaudin, mutta jättää potilaalle elinsiirtoon liittyvät komplikaatiot ja noin 5 vuoden elinaika.

Keuhkotromboendarterektomia (PTE) on kirurginen toimenpide, jota käytetään kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Siinä poistetaan kirurgisesti järjestäytynyt trombi (hyytymä) yhdessä keuhkovaltimon limakalvon kanssa. Kyseessä on laaja ja hyvin vaikea toimenpide, joka tehdään nykyisin muutamissa valikoiduissa keskuksissa. Tapaussarjat osoittavat, että toimenpide onnistuu hyvin useimmilla potilailla.

Keuhkoverenpainetaudin hypoksisen ja sekalaisten lajikkeiden hoitoa ei ole vahvistettu. Useita aineita koskeviin tutkimuksiin otetaan kuitenkin parhaillaan potilaita. Monet lääkärit hoitavat näitä sairauksia samoilla lääkkeillä kuin PAH:ta, kunnes parempia vaihtoehtoja tulee saataville.

NIH:n 1980-luvun IPAH-rekisterin mukaan hoitamattomana elossaoloajan mediaani oli 2-3 vuotta diagnoosista, ja kuolinsyy oli yleensä oikean kammion vajaatoiminta (cor pulmonale). Vaikka tätä lukua siteerataan laajasti, sillä ei todennäköisesti ole nykyään merkitystä. Tulokset ovat muuttuneet dramaattisesti kahden viime vuosikymmenen aikana. Tämä voi johtua uudemmasta lääkehoidosta, paremmasta yleishoidosta ja varhaisemmasta diagnoosista (etumatkan harha). Tuoreessa tulostutkimuksessa, joka koski potilaita, jotka olivat aloittaneet hoidon bosentaanilla (Tracleer®), todettiin, että 86 prosenttia potilaista oli elossa kolmen vuoden kuluttua. Koska nykyään on saatavilla useita aineita, yhdistelmähoitoa käytetään yhä useammin. Näiden aineiden vaikutusta eloonjäämiseen ei tiedetä, koska monet niistä on kehitetty vasta äskettäin. Ei olisi kohtuutonta odottaa, että elossaoloajan mediaani pitenisi lähitulevaisuudessa yli 10 vuoteen.