Vuonna 1866 35 taiteilijan ryhmä perusti Chicago Academy of Designin Dearborn Streetillä sijaitsevaan studioon. Ryhmä halusi ylläpitää vapaata koulua, jolla olisi oma taidegalleria. Organisaation esikuvana olivat eurooppalaiset taideakatemiat, kuten Royal Academy. Siellä työskenteleviä ihmisiä kutsuttiin akateemikoiksi ja apulaisakatemikoiksi. Akatemian peruskirja myönnettiin maaliskuussa 1867.
Opetus alkoi vuonna 1868. Luokat kokoontuivat joka päivä. Oppilaat maksoivat koululle 10 Yhdysvaltain dollaria kuukaudessa. Uusi akatemia oli menestys. Seuraavaksi koulu rakensi viisikerroksisen kivirakennuksen osoitteeseen 66 West Adams Street, joka avattiin 22. marraskuuta 1870.
Kun Chicagon suuri tulipalo tuhosi rakennuksen vuonna 1871, Akatemialle alkoi kertyä paljon velkaa. Akatemia yritti ja epäonnistui vuokraamalla tiloja. Vuoteen 1878 mennessä akatemia oli velkaa 10 000 dollaria. Jäsenet yrittivät pelastaa heikon laitoksen tekemällä sopimuksia paikallisten yritysten kanssa. Jotkut luovuttivat vuonna 1879 ja perustivat uuden uuden organisaation, joka sai nimekseen Chicago Academy of Fine Arts. Kun Chicago Academy of Design meni konkurssiin samana vuonna, uusi Chicago Academy of Fine Arts osti sen omaisuuden huutokaupassa.
Vuonna 1882 Chicagon taideakatemia muutti nimensä nykyiseksi nimeksi Art Institute of Chicago. Samana vuonna se osti tontin Michigan Avenuen ja Van Buren Streetin kulmasta 45 000 dollarilla. Koulu vuokrasi tontin olemassa olevan rakennuksen, ja sen taakse rakennettiin uusi rakennus koulun tiloja varten.
Kun Chicago suunnitteli vuosien 1892-93 Columbian maailmannäyttelyn (World's Columbian Exposition, World's Fair) järjestämistä, taideinstituutti halusi uuden rakennuksen. Taideinstituutti ehdotti, että kaupunki rakentaisi messuja varten pysyvän rakennuksen järven rannalle ja antaisi uuden rakennuksen instituutille sen jälkeen. Kaupunki suostui, ja rakennus valmistui ajoissa messujen toiseksi vuodeksi. Rakennuskustannukset maksettiin myymällä Michigan/Van Buren -kiinteistö. Instituutti muutti uuteen rakennukseen 31. lokakuuta 1893. Tätä rakennusta kutsutaan nykyään Allerton-rakennukseksi. Se on länsipuolella Michigan Avenuen ja itäpuolella Illinois Central Railroadin radan suuntainen.
1900-luvulta 1960-luvulle koulu tarjosi Loganin perheen (hallituksen jäsenten) kanssa Loganin taidemitalin. Loganin mitalista tuli yksi Yhdysvaltojen merkittävimmistä taiteilijoille myönnettävistä palkinnoista. Vuonna 1924 museorakennus laajeni itään siltaamalla rautatien yli ja rakentamalla uuden siiven radan itäpuolelle.
Vuosina 1959-1970 jotkut ihmiset eivät pitäneet valokuvia (taide- ja dokumentaarista valokuvausta) vakavasti otettavana taiteena, jota pitäisi esitellä taidegallerioissa. Instituutti taisteli muuttaakseen ihmisten mieliä niin, että ne hyväksyisivät tällaiset valokuvat. Valokuvakuraattori Hugh Edwards johti tätä taistelua.
Museon johtajana 1980-luvun alussa James N. Wood laajensi museon kokoelmaa merkittävästi ja johti museon tilojen merkittävää kunnostus- ja laajennushanketta. New York Times kutsui Woodia "yhdeksi maan arvostetuimmista museojohtajista". Wood loi Paul Gauguinin, Claude Monet'n ja Vincent Van Goghin teoksia esitteleviä suuria näyttelyitä, joiden kävijämäärät olivat ennätykselliset. Hän jäi eläkkeelle museosta vuonna 2004.
Vuonna 2006 taideinstituutti aloitti uuden "The Modern Wing" -siiven rakentamisen. Uusi siipi sijaitsee Columbuksen ja Monroen lounaiskulmassa. Uuden siiven suunnitteli Pritzker-palkittu arkkitehti Renzo Piano. Se avattiin yleisölle 16. toukokuuta 2009. Rakennus on 24 500 neliöjalkaa (24 500 m2 ), joten Art Institute on Yhdysvaltain toiseksi suurin taidemuseo. Rakennuksessa sijaitsevat museon maailmankuulut 1900- ja 2000-luvun taiteen kokoelmat, erityisesti moderni eurooppalainen maalaustaide ja kuvanveisto, nykytaide, arkkitehtuuri ja muotoilu sekä valokuvaus.