Ensimmäiset kuukaudet
Sisällissodan alkaessa Price vastusti Missourin irtautumista. Hänet valittiin 28. helmikuuta 1861 Missourin osavaltion kokouksen puheenjohtajaksi, joka äänesti osavaltion unionista eroamista vastaan. Tilanne kuitenkin muuttui jyrkästi, kun Francis Preston Blair Jr. ja kapteeni Nathaniel Lyon valtasivat osavaltion miliisin Camp Jacksonin St. Louisissa. Tästä raivostuneena Price asettui separatistien puolelle. Liittovaltiota kannattava kuvernööri Claiborne Fox Jackson nimitti hänet toukokuussa 1861 vasta uudistetun Missourin osavaltiokaartin komentajaksi. Hän johti nuoria alokkaitaan (jotka antoivat hänelle lempinimen "Old Pap") kampanjassa, jonka tarkoituksena oli pitää Missouri liittovaltion puolella. Konfliktin tunnetuin taistelu oli Wilson's Creekin taistelu. Se tapahtui 10. elokuuta 1861. Missourin osavaltiokaarti yhdessä prikaatikenraali Benjamin McCullochin komennossa olleiden konfederaation joukkojen kanssa kukisti kenraali Lyonin komennossa olleen Unionin Länsiarmeijan joukot. Lyon kuoli taistelussa. Tämän voiton jälkeen Pricen joukot aloittivat hyökkäyksen Pohjois-Missouriin, jossa ne kukistivat eversti James Mulliganin komentamat liittovaltion joukot Lexingtonin ensimmäisessä taistelussa. Unionin lisäjoukot pakottivat kuitenkin Pricen ja Jacksonin miehet vetäytymään, jolloin suurin osa osavaltiosta jäi unionin haltuun.
Pea Ridge, Iuka ja Corinth.
Price toimi edelleen Missourin miliisikenraalina (eikä liittovaltion upseerina), eikä hän päässyt Wilson's Creekin kollegansa, prikaatikenraali Benjamin McCullochin kanssa yksimielisyyteen siitä, miten taistelun jälkeen tulisi toimia. Tämä johti siihen, että se, josta olisi muuten voinut tulla huomattava konfederaatiovoima lännessä, hajosi. Pricesta ja McCullough'sta tuli katkeria kilpailijoita, minkä seurauksena kenraalimajuri Earl Van Dorn nimitettiin lopulta Trans-Mississippin alueen yleiskomentajaksi. Van Dorn yhdisti Pricen ja McCullough'n kokoonpanot joukoiksi, jotka hän nimesi läntiseksi armeijaksi, ja lähti prikaatikenraali Samuel R. Curtisin komennossa taistelemaan unionin joukkoja vastaan Missourissa. Nyt Van Dornin komennossa Price sai 6. maaliskuuta 1862 kenraalimajurin arvon Konfederaationarmeijassa.
Curtisin joukot ylivoimaisesti päihittäen Van Dorn hyökkäsi unionin armeijan kimppuun Pea Ridgessä 7.-8. maaliskuuta. Vaikka Price haavoittui taisteluissa, hän työnsi Curtisin joukot takaisin Elkhorn Tavernissa 7. maaliskuuta, mutta näki taistelun hävinneen seuraavana päivänä liittovaltion raivokkaan vastahyökkäyksen jälkeen. Seuraavaksi Price ylitti Mississippi-joen vahvistaakseen kenraali P. G. T. Beauregardin armeijaa Corinthissa Mississippissä. Price onnistui valtaamaan unionin huoltovaraston läheisessä Iukassa, mutta kenraalimajuri William S. Rosecrans ajoi hänet takaisin Iukan taistelussa 19. syyskuuta 1862. Muutamaa viikkoa myöhemmin, 3.-4. lokakuuta, Price (jälleen Van Dornin komennossa) kukistui Van Dornin kanssa toisessa Corinthin taistelussa.
Van Dornin tilalle tuli kenraalimajuri John C. Pemberton, ja Price, joka oli täysin inhonnut Van Dornia ja halusi palata Missouriin, sai luvan vierailla Richmondissa, Konfederaation pääkaupungissa. Siellä hän sai audienssin konfederaation presidentin Jefferson Davisin kanssa keskustellakseen epäkohdistaan, mutta konfederaation johtaja kyseenalaisti ankarasti hänen oman lojaalisuutensa etelää kohtaan. Price onnistui juuri ja juuri saamaan Davisin luvan palata Missouriin. Davis ei ollut lainkaan vaikuttunut missourilaisesta, vaan julisti hänet "turhimmaksi mieheksi, jonka olen koskaan tavannut".
Arkansas ja Louisiana
Pricen ura konfederaation komentajana ei kuitenkaan ollut vielä päättynyt. Hän kiisti kesällä 1863 unionin määräysvallan Arkansasissa, ja vaikka hän voitti joitakin taisteluita, hän ei kyennyt siirtämään unionin joukkoja pois osavaltiosta. Vuoden 1864 alussa Länsi-Louisianan kampanjaa johtava konfederaation kenraali Edmund Kirby-Smith määräsi Arkansasissa kenraali Pricen lähettämään koko jalkaväkensä Shreveportiin. Intiaanialueella olevien konfederaation joukkojen oli määrä liittyä Pricen seuraan. Kenraali John B. Magruder Teksasissa sai ohjeen lähettää jalkaväkeä Shreveportin länsipuolella sijaitsevaan Marshalliin, Teksasiin. Kenraali St. John R. Liddell sai ohjeet edetä Ouachita-joelta länteen kohti Natchitochesia. Viidentuhannen hengen joukoillaan Price saavutti Shreveportin 24. maaliskuuta. Kirby-Smith kuitenkin pidätti divisioonan ja jakoi sen kahteen pienempään. Hän epäröi lähettää miehiä etelään taistelemaan unionin kenraali Nathaniel P. Banksia vastaan, jonka hän uskoi olevan konfederaation joukoissa ylivoimainen. Tämä päätös herätti kenraali Richard Taylorin vastustuksen. Läntinen kampanja oli kuitenkin päättymässä.
Pricen Missouri-hyökkäys
Huolimatta pettymyksistään Arkansasissa ja Louisianassa Price onnistui vakuuttamaan esimiehensä siitä, että hän sai luvan hyökätä Missouriin syksyllä 1864. Hän toivoi voittavansa osavaltion Konfederaatiolle tai ainakin vaarantavansa Abraham Lincolnin mahdollisuudet uudelleenvalintaan samana vuonna. Konfederaation kenraali Kirby Smith suostui, vaikka hänen oli pakko irrottaa Pricen joukkoihin alun perin määrätyt jalkaväkiprikaatit ja lähettää ne muualle. Tämä muutti Pricen ehdottaman kampanjan täysimittaisesta hyökkäyksestä Missouriin suureksi ratsuväen hyökkäykseksi. Price keräsi armeijaansa 12 000 ratsumiestä ja neljätoista tykistökappaletta.
Pricen ryöstöretken ensimmäinen suuri taistelu käytiin Pilot Knobissa, jossa hän onnistui valloittamaan unionin hallussa olleen Fort Davidsonin, mutta teurasti turhaan monia miehiään. Se oli voitto, jolla ei ollut todellista arvoa. Pilot Knobista hän kääntyi länteen, pois St. Louisista (hänen päätavoitteensa) kohti Kansas Cityä, Missourin osavaltiossa ja läheistä Fort Leavenworthia, Kansasissa. Price joutui ohittamaan toissijaisen kohteensa, vahvasti linnoitetun Jefferson Cityn, ja leikkasi tuhoa kotiosavaltiossaan. Samalla hänen armeijansa pieneni jatkuvasti taistelukentän tappioiden, tautien ja karkuruuden vuoksi. Price kukisti liittovaltion alivoimaiset joukot Glasgow'ssa, Lexingtonissa, Little Blue Riverissä ja Independensessä. Lopulta kaksi pohjoisen armeijaa saartoi Pricen Westportissa, nykyisen Kansas Cityn alueella, ja hän joutui taistelemaan paljon suurempaa armeijaa vastaan. Tämä epätasa-arvoinen taistelu, joka tunnettiin myöhemmin nimellä "lännen Gettysburg", ei sujunut Pricen toivomalla tavalla, ja hän joutui vetäytymään vihamieliseen Kansasiin. Sitä seurasi uusi tappioiden sarja, kun Pricen runneltua ja murtunutta armeijaa työnnettiin tasaisesti etelään kohti Arkansasia. Sitten se työnnettiin edelleen etelään Teksasiin, jossa Price pysyi sodan päättymiseen asti. Pricen ryöstöretki osoittautui hänen viimeiseksi merkittäväksi sotilasoperaatiokseensa ja viimeiseksi merkittäväksi konfederaation kampanjaksi Mississippin länsipuolella.